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热门主题报告 / structural-biology

本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

蛋白质折叠在疾病中的作用是什么？ ​

摘要 ​

蛋白质折叠是生物体内一种基本的生物化学过程，决定了蛋白质的三维结构和功能。正确的蛋白质折叠对于维持细胞功能和生物体健康至关重要。然而，蛋白质折叠过程中的错误或异常会导致一系列严重的疾病，这些疾病通常被称为蛋白质折叠疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。近年来，随着生物医学研究的深入，研究者们逐渐揭示了蛋白质折叠过程及其在疾病中的作用，探索了折叠错误的分子机制、相关的生物标志物以及潜在的治疗策略。本文首先介绍了蛋白质折叠的基本机制，包括其生物物理基础和调控因子，随后分析了蛋白质折叠异常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病之间的关系，强调了蛋白质聚集现象在这些疾病中的重要性。此外，报告还探讨了蛋白质折叠疾病的早期诊断及生物标志物的发现与应用，最后总结了针对蛋白质折叠异常的治疗策略及未来研究方向。通过对这些内容的系统性综述，我们期望能够为蛋白质折叠研究提供更全面的视角，并为相关疾病的研究和治疗提供有价值的参考。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 蛋白质折叠的基本机制
    • 2.1 蛋白质折叠的生物物理基础
    • 2.2 蛋白质折叠的调控因子
  • 3 蛋白质折叠异常与疾病的关系
    • 3.1 阿尔茨海默病中的蛋白质折叠
    • 3.2 帕金森病中的蛋白质聚集
    • 3.3 其他相关疾病
  • 4 诊断与生物标志物
    • 4.1 蛋白质折叠疾病的早期诊断
    • 4.2 生物标志物的发现与应用
  • 5 治疗策略与未来方向
    • 5.1 现有治疗方法的评估
    • 5.2 新兴治疗策略的探索
  • 6 总结

1 引言 ​

蛋白质折叠是生物体内一种基本的生物化学过程，决定了蛋白质的三维结构和功能。正确的蛋白质折叠对于维持细胞功能和生物体健康至关重要。然而，蛋白质折叠过程中的错误或异常会导致一系列严重的疾病，这些疾病通常被称为蛋白质折叠疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等[1][2]。这些疾病的发病机制与异常折叠的蛋白质聚集、沉积以及细胞毒性密切相关[3][4]。近年来，随着生物医学研究的深入，研究者们逐渐揭示了蛋白质折叠过程及其在疾病中的作用，探索了折叠错误的分子机制、相关的生物标志物以及潜在的治疗策略[5][6]。

蛋白质折叠的研究不仅限于基础生物学的探索，其临床意义也日益显现。通过理解蛋白质折叠与疾病之间的关系，科学家们能够更好地识别疾病的早期标志，开发新的治疗方法，并为疾病的预防提供新的思路[1][2]。例如，研究发现，某些分子伴侣和折叠酶在蛋白质折叠过程中发挥着重要的调控作用，异常的蛋白质折叠不仅影响细胞的正常功能，还可能导致细胞死亡和组织损伤[4][5]。

当前，关于蛋白质折叠的研究主要集中在以下几个方面：首先，蛋白质折叠的基本机制，包括其生物物理基础和调控因子[1][2]；其次，蛋白质折叠异常与多种疾病之间的关系，特别是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的蛋白质聚集现象[3][4]；第三，蛋白质折叠疾病的早期诊断及生物标志物的发现与应用[2][6]；最后，针对蛋白质折叠异常的治疗策略与未来研究方向，包括现有治疗方法的评估和新兴治疗策略的探索[4][5]。

本报告将按照上述内容组织，首先介绍蛋白质折叠的基本机制，接着分析蛋白质折叠异常与疾病的关系，特别是神经退行性疾病中的相关机制，然后讨论蛋白质折叠疾病的诊断与生物标志物，最后探讨当前的治疗策略及未来研究方向。通过对这些内容的系统性综述，我们期望能够为蛋白质折叠研究提供更全面的视角，并为相关疾病的研究和治疗提供有价值的参考。

2 蛋白质折叠的基本机制 ​

2.1 蛋白质折叠的生物物理基础 ​

蛋白质折叠是生物学中一个基本的过程，确保多肽链获得正确的三维结构以发挥其生物功能。然而，蛋白质折叠的失常会导致蛋白质错误折叠，从而形成聚集体和功能失常的蛋白质，这通常与多种疾病相关，包括神经退行性疾病、代谢综合症和癌症等（Kuzu et al., 2025）[1]。

在细胞内，蛋白质折叠的过程受到细胞内稳态网络的严格调控，该网络包括分子伴侣、折叠酶和降解机制。这些因素共同作用以引导新合成的多肽朝向其天然结构，防止聚集体的形成（Huang & Horowitz, 2025）[4]。如果这一网络受到干扰，便会导致蛋白质的非正常折叠状态，即“蛋白质失稳”（dysproteostasis），这与多种人类疾病的发生密切相关。

研究表明，蛋白质折叠的失常可以由多种因素引起，包括遗传突变、老化和氧化应激等（Zhang et al., 2021）[2]。例如，某些突变可能改变蛋白质的氨基酸序列，导致其折叠成错误的结构，从而产生毒性聚集体。这些聚集体不仅干扰正常蛋白质的功能，还可能引发细胞死亡，进而导致疾病的发展。

在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病和亨廷顿病，错误折叠的蛋白质会形成纤维状聚集体，这些聚集体在神经细胞中沉积，造成细胞功能的丧失和死亡（Dobson, 2001）[7]。此外，折叠过程中的能量景观也显示出折叠和聚集体形成之间的关系，错误的折叠路径可能导致聚集体的形成，这进一步加剧了疾病的进程（Bowman et al., 2011）[8]。

综上所述，蛋白质折叠不仅是维持细胞功能的基础，也是多种疾病的发病机制之一。理解蛋白质折叠的生物物理基础及其在疾病中的角色，将为开发新的治疗策略提供重要的理论依据。

2.2 蛋白质折叠的调控因子 ​

蛋白质折叠是一个基本的生物过程，确保多肽链获得正确的三维结构，以实现其生物功能。然而，蛋白质折叠的失败会导致错误折叠和聚集，进而引发多种疾病，尤其是神经退行性疾病、代谢综合症和癌症等（Kuzu et al., 2025）[1]。在正常生理条件下，蛋白质折叠是通过细胞内的蛋白质稳态网络来调控的，该网络包括分子伴侣、折叠酶和降解机制。若这一网络出现障碍，则会导致“蛋白质失稳”状态，从而引发疾病（Zhang et al., 2021）[2]。

在许多神经退行性疾病中，蛋白质错误折叠和聚集是主要病理机制。例如，阿尔茨海默病和帕金森病等疾病与错误折叠的蛋白质形成的有毒聚集物有关，这些聚集物通过激活细胞应激通路导致神经毒性（Gandhi et al., 2019）[3]。此外，随着年龄的增长，细胞内的蛋白质折叠能力会下降，导致折叠相关疾病的发生率增加（Welch, 2004）[9]。

调控蛋白质折叠的因素包括分子伴侣和折叠酶。分子伴侣如热休克蛋白（HSP）在应对细胞内折叠压力时发挥关键作用。当细胞遭受应激时，热休克反应会被激活，增加分子伴侣的合成，从而促进正确折叠或清除受损蛋白（Calderwood & Murshid, 2017）[10]。此外，氨基酸的特定构象变化（如脯氨酸异构化）也被认为是影响蛋白质折叠和功能的重要调控因素（Gurung et al., 2023）[11]。

尽管对蛋白质折叠的基本机制有了显著的进展，但在预测特定蛋白质如何折叠方面仍存在挑战。生物物理学技术的发展，如单分子荧光光谱和光学镊子，使得在细胞内研究蛋白质折叠成为可能，这为理解不同细胞组分（如分子伴侣）在折叠过程中的作用提供了全面的视角（Zhang et al., 2021）[2]。

综上所述，蛋白质折叠在维持细胞功能中起着至关重要的作用，其调控因子通过促进正确折叠和防止错误折叠来影响细胞健康。对蛋白质折叠及其相关疾病的深入理解为开发新型治疗策略提供了新的机会。

3 蛋白质折叠异常与疾病的关系 ​

3.1 阿尔茨海默病中的蛋白质折叠 ​

蛋白质折叠在许多疾病的发病机制中扮演着关键角色，尤其是在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中。蛋白质的正确折叠是其执行生物功能的基础，折叠错误则会导致蛋白质聚集，形成有毒的聚合物，进而引发细胞损伤和死亡。

阿尔茨海默病是一种以神经元内外聚集异常折叠蛋白为特征的疾病，主要涉及淀粉样β（Aβ）和tau蛋白。Aβ聚集形成的淀粉样斑块以及tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结是该病的标志性病理特征。这些聚集体的形成与蛋白质折叠的异常密切相关。研究表明，Aβ和tau蛋白的错误折叠与其β-折叠结构的增加有关，这种结构变化是许多功能性蛋白质的典型特征，尤其是在形成淀粉样沉积时[12]。

在阿尔茨海默病中，随着年龄的增长，蛋白质折叠的稳态（proteostasis）逐渐受到破坏，导致蛋白质错误折叠和聚集。错误折叠的蛋白质不仅自身具有毒性，还能够诱导其他正常蛋白质转变为有毒状态，这一过程在神经元中引发细胞应激反应，最终导致神经退行性变[3]。具体而言，AD患者大脑中观察到的Aβ和tau的聚集与神经元和突触的丧失密切相关，这些变化导致了认知功能的下降和记忆障碍[13]。

此外，蛋白质折叠的异常不仅局限于阿尔茨海默病，还与其他多种神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿病等）有关，这些疾病都涉及特定蛋白质的聚集和错误折叠[14]。因此，研究蛋白质折叠的机制及其与疾病的关系，不仅有助于揭示阿尔茨海默病的发病机制，还可能为治疗策略的开发提供新的思路。

总之，蛋白质折叠异常在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中起着核心作用，其导致的聚集现象是疾病进展的重要推动力。通过深入理解这些机制，科学家们希望能够找到有效的干预措施，以改善这些疾病的预后。

3.2 帕金森病中的蛋白质聚集 ​

蛋白质折叠异常在多种神经退行性疾病中扮演着重要角色，尤其是在帕金森病（PD）中。帕金森病的发病机制与蛋白质的错误折叠和聚集密切相关，特别是α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的异常聚集被认为是该病的一个关键特征。α-突触核蛋白的基因突变与家族性帕金森病的发生有关，并且该蛋白在所有帕金森病患者的路易体中被发现，这进一步支持了其在疾病发病机制中的重要性[15]。

在帕金森病中，蛋白质聚集的过程涉及α-突触核蛋白的错误折叠，形成聚集体，进而导致神经元功能障碍和死亡。研究表明，蛋白质聚集不仅是由遗传因素引起的，还受到环境因素的影响，如年龄相关的压力等，这些因素可能促使正常蛋白质向聚集状态转变[15][16]。此外，其他与帕金森病相关的基因，如parkin，也在蛋白质的降解和清除过程中发挥作用，尤其是在处理不溶性聚集体时[15]。

蛋白质聚集与神经退行性疾病的关系可以归结为以下几点：首先，错误折叠的蛋白质会形成不稳定的中间体，这些中间体具有聚集的倾向，进而导致疾病相关的聚集体形成[17]。其次，聚集体的形成通常与细胞内的毒性效应相关，这些聚集体可能通过破坏细胞的正常功能而导致神经元的退化和死亡[18]。最后，神经退行性疾病的许多病理特征，包括蛋白质聚集，都是由于蛋白质的结构改变引起的，这种改变可能由突变、翻译后修饰或局部环境条件（如pH、温度等）引发[14]。

总之，蛋白质折叠异常及其导致的聚集是帕金森病及其他神经退行性疾病的重要病理机制，理解这一过程对于开发针对这些疾病的治疗策略至关重要。

3.3 其他相关疾病 ​

蛋白质折叠是确保蛋白质获得其功能性结构和构象的关键过程。正确的蛋白质折叠对细胞功能至关重要，然而，蛋白质折叠的异常会导致聚集和功能失调，常常与多种疾病相关。蛋白质折叠异常的疾病统称为蛋白质错误折叠疾病，这类疾病的发生与遗传突变或不利的生理条件密切相关[19]。

在许多情况下，蛋白质的氨基酸序列编码了其正确折叠所需的信息，但由于突变或环境因素，蛋白质可能无法获得稳定的构象。此时，细胞的质量控制机制会识别并靶向这些异常折叠的蛋白质进行快速降解，从而影响依赖于这些蛋白质的生化途径，最终导致疾病表型的出现[9]。例如，阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）都是由于蛋白质错误折叠和聚集而引发的疾病。在阿尔茨海默病中，淀粉样β（Aβ）蛋白的积累和聚集是其主要特征，而在2型糖尿病中，胰岛淀粉样多肽（IAPP）在胰腺β细胞内的沉积则是关键病理特征之一[12]。

此外，许多神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）也与蛋白质错误折叠和聚集密切相关。研究表明，热休克蛋白90（Hsp90）及其共伴侣在这些疾病中起着关键作用，帮助维持蛋白质的正确折叠并防止聚集[20]。然而，当这些伴侣蛋白的水平失衡时，可能会导致蛋白质错误折叠的增加，从而加重疾病进程[2]。

为了应对蛋白质错误折叠引起的疾病，科学家们正在探索小分子药物作为治疗手段。这些药物可以通过与折叠状态结合，稳定蛋白质的天然状态，从而修正细胞内的折叠缺陷[21]。例如，已有小分子药物被批准用于治疗与蛋白质错误折叠相关的疾病，如转甲状腺素淀粉样变性（tafamidis）[21]。

综上所述，蛋白质折叠异常不仅影响细胞的正常功能，还与多种严重疾病的发生密切相关。对蛋白质折叠机制的深入理解将为相关疾病的治疗提供新的策略和希望。

4 诊断与生物标志物 ​

4.1 蛋白质折叠疾病的早期诊断 ​

蛋白质折叠在维持细胞功能和生理健康中扮演着至关重要的角色，其过程的任何异常都可能导致多种疾病的发生，尤其是与蛋白质折叠相关的疾病。蛋白质的正确折叠是其获得生物功能的前提，而错误折叠则可能导致细胞内未折叠或错误折叠蛋白的积累，从而引发一系列病理状态，如神经退行性疾病、代谢综合症和癌症等。

研究表明，蛋白质折叠错误与多种疾病密切相关。例如，阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发生与蛋白质聚集和错误折叠有关[22]。在癌症细胞中，蛋白质合成能力的失调使其能够在高增殖状态下生存，癌细胞常常过度表达与折叠相关的蛋白质，如前梯度蛋白2（Agr2），以支持其异常的生长需求[23]。Agr2在多种癌症中的过表达与细胞增殖、转移和侵袭性增加相关，而其缺失则与内质网应激及未折叠蛋白反应（UPR）的激活有关，这一反应旨在恢复细胞的蛋白质稳态[23]。

此外，蛋白质折叠的动态变化也可以作为疾病的生物标志物。新的生物传感技术能够以高度敏感的方式检测蛋白质折叠状态的变化，帮助早期诊断与折叠相关的疾病。例如，利用胶体基界面生物传感系统可以定量和定性分析蛋白质的折叠状态，检测由突变或磷酸化引起的微小构象变化[24]。这种技术的优势在于它能够在复杂的生物样本中识别蛋白质的折叠状态，甚至在癌细胞样本中检测到异常蛋白的存在，从而为临床诊断提供新的途径[24]。

综上所述，蛋白质折叠在疾病的发生和发展中起着核心作用，其异常不仅影响细胞的正常功能，还为疾病的早期诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在的治疗靶点。理解蛋白质折叠的机制及其在疾病中的作用，对于开发新的诊断工具和治疗策略具有重要意义。

4.2 生物标志物的发现与应用 ​

蛋白质折叠在疾病中扮演着至关重要的角色，尤其是在神经退行性疾病和其他与蛋白质错误折叠相关的病理状态中。蛋白质的正确折叠是确保其功能的基础，而错误的折叠则会导致多种疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。

在细胞内，蛋白质折叠是一个复杂的过程，受到细胞内蛋白质稳态网络的调控。这个网络由分子伴侣、折叠酶和降解机制组成。蛋白质折叠过程中的任何干扰都可能导致蛋白质稳态的破坏，进而导致错误折叠和聚集，触发神经毒性并导致神经退行性疾病的发生[3]。例如，错误折叠的蛋白质往往会聚集形成有毒的聚合物，这些聚合物能够破坏细胞，导致神经细胞的死亡[25]。

不同的疾病表现出不同的病理机制。例如，阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白的聚集有关，而帕金森病则与α-突触核蛋白的聚集相关[7]。这些错误折叠的蛋白质不仅导致细胞功能障碍，还可能通过诱导细胞应激途径加剧病理过程[3]。

研究还表明，蛋白质折叠的失败与多种因素有关，包括遗传突变、老化和氧化应激等[1]。这些因素可能影响蛋白质的天然相互作用，从而导致毒性[26]。此外，细胞的质量控制机制能够识别和降解这些错误折叠的蛋白质，然而在某些情况下，这些机制可能无法及时清除聚集体，导致细胞的死亡[9]。

在生物标志物的发现与应用方面，错误折叠的蛋白质及其聚集物可以作为潜在的生物标志物，用于早期诊断和监测疾病的进展。例如，阿尔茨海默病患者脑脊液中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的水平变化被认为是诊断该疾病的重要生物标志物[1]。因此，理解蛋白质折叠与疾病之间的关系，不仅有助于揭示疾病的机制，还为开发新的治疗策略提供了基础[4]。通过调节蛋白质折叠过程或增强细胞的蛋白质稳态网络，可能为治疗与蛋白质错误折叠相关的疾病提供新的机会。

5 治疗策略与未来方向 ​

5.1 现有治疗方法的评估 ​

蛋白质折叠在生物体内的正常生理功能中扮演着至关重要的角色，其正确折叠对于细胞的健康至关重要。然而，蛋白质折叠的失败与多种疾病的发生密切相关，尤其是神经退行性疾病、癌症及代谢综合征等。蛋白质折叠过程的任何失调都可能导致蛋白质错误折叠，从而引发一系列病理状态，这一现象被称为“蛋白质失稳”（dysproteostasis）。当蛋白质错误折叠后，常常会形成聚集体，这些聚集体被认为是导致神经毒性和细胞应激反应的关键因素，最终可能导致神经退行性疾病的发生[3]。

在神经退行性疾病中，蛋白质聚集与细胞损伤之间的关系尤为明显。例如，阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病的发病机制与蛋白质错误折叠和聚集密切相关。错误折叠的蛋白质不仅会影响其正常功能，还可能干扰细胞内其他蛋白质的折叠过程，导致更广泛的细胞功能失调[1]。此外，随着年龄的增长，蛋白质折叠的效率下降，氧化应激等因素也会加剧蛋白质的错误折叠，从而增加神经退行性疾病的风险[3]。

针对这些疾病的治疗策略主要集中在恢复蛋白质的正常折叠状态和防止错误折叠及聚集。当前的治疗方法包括使用分子伴侣调节剂、抑制蛋白质失稳通路的药物，以及新兴的增强蛋白质组抵抗力的策略。这些治疗方法旨在改善细胞内的蛋白质折叠环境，从而减轻或逆转由于错误折叠导致的病理状态[1]。

未来的研究方向将集中在深入理解蛋白质折叠的机制，特别是在细胞内的折叠过程如何受到不同环境因素的影响。利用先进的生物物理技术，如核磁共振（NMR）和单分子荧光光谱，可以帮助科学家们更好地研究蛋白质折叠的动力学和热力学，从而为开发新的治疗策略提供理论基础[2]。此外，针对特定疾病的个性化治疗方案也将成为研究的重点，以期通过调节细胞内的蛋白质折叠和聚集机制来实现更有效的干预[4]。

综上所述，蛋白质折叠的正常与否在疾病的发生和发展中起着关键作用，未来的治疗策略将更加注重调节蛋白质折叠过程，以应对相关疾病的挑战。

5.2 新兴治疗策略的探索 ​

蛋白质折叠在疾病中的作用是一个复杂而重要的主题，尤其是在神经退行性疾病等多种病理状态中。蛋白质折叠是确保多肽链获得所需三维结构的基本过程，若该过程出现失误，可能导致错误折叠并引发疾病。研究表明，蛋白质折叠失常（即蛋白质稳态失调）与多种人类疾病密切相关，包括神经退行性疾病、代谢综合症和癌症[1]。

在神经退行性疾病中，蛋白质的错误折叠常常导致其聚集形成毒性聚合物，从而引发细胞毒性。例如，阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病等疾病的病理基础与蛋白质聚集有关[3]。这些聚集体不仅会损害细胞功能，还会通过激活细胞应激途径导致细胞死亡。研究表明，蛋白质折叠的异常会引发细胞内环境的变化，进而影响到细胞的生理功能[4]。

针对蛋白质折叠失常的治疗策略正在不断发展，主要集中在改善蛋白质的折叠过程和增强细胞的蛋白质稳态网络。例如，分子伴侣（如前导蛋白）在新合成多肽的折叠过程中发挥着关键作用，通过促进正确折叠和防止聚集来维持细胞内的蛋白质质量控制[27]。一些新兴的治疗策略包括使用伴侣调节剂和抑制蛋白质稳态途径的药物，以改善蛋白质折叠和功能[1]。

此外，针对特定病理状态的个性化治疗策略也在不断被探索。例如，研究者们正在开发能够调节折叠过程的药物，以提高细胞对错误折叠蛋白质的耐受性，从而减缓或逆转疾病的进展[9]。通过整合结构生物学和生物物理学的最新进展，研究者们希望能够更好地理解蛋白质折叠机制，并开发出更有效的治疗方法，以应对由蛋白质折叠失常引发的疾病[4]。

综上所述，蛋白质折叠在疾病中扮演着至关重要的角色，针对这一过程的治疗策略和未来方向将可能对改善患者的健康状况产生深远影响。随着对蛋白质折叠机制的深入理解，未来的治疗方法将更加精准和有效，可能为许多当前尚无有效治疗方案的疾病提供新的希望。

6 总结 ​

蛋白质折叠是维持细胞功能和生物体健康的关键过程，其异常折叠与多种严重疾病的发生密切相关，尤其是神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病。研究表明，错误折叠的蛋白质会形成聚集体，导致细胞功能失常和细胞死亡。当前的研究集中在揭示蛋白质折叠的基本机制、与疾病的关系、早期诊断生物标志物的发现以及治疗策略的开发。未来的研究方向应着重于深入理解蛋白质折叠的调控机制，探索新型小分子药物及个性化治疗方案，以应对蛋白质折叠异常引发的疾病。通过综合利用现代生物物理技术和分子生物学手段，科学家们有望开发出更有效的治疗方法，为患者带来新的希望。

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