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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

免疫逃逸的机制是什么？ ​

摘要 ​

免疫逃逸是肿瘤和感染性疾病中一个重要的生物学现象，涉及病原体或肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视和攻击。近年来，科学家们逐渐揭示了多种免疫逃逸机制的具体过程和分子基础，这些机制不仅影响了疾病的进展和预后，还对免疫治疗的效果产生了深远的影响。本文系统回顾了免疫逃逸的基本概念、分类及其在不同疾病中的表现，探讨了相关的生物标志物和潜在的治疗靶点。研究发现，肿瘤细胞通过分泌免疫抑制因子、招募抑制性免疫细胞、改变抗原表达及上调免疫检查点分子等方式实现免疫逃逸。这些发现为免疫治疗提供了新的靶点和策略，尤其是在免疫检查点抑制剂的应用中表现尤为突出。此外，病原体也通过抗原变异、细胞内生存及改变宿主免疫反应等机制实现免疫逃逸，导致慢性感染的发生。综上所述，深入理解免疫逃逸机制对开发新的治疗策略、提高现有疗法的有效性具有重要意义。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 免疫逃逸的基本概念
    • 2.1 免疫逃逸的定义
    • 2.2 免疫逃逸的分类
  • 3 免疫逃逸的机制
    • 3.1 免疫细胞的抑制
    • 3.2 抗原变异
    • 3.3 免疫抑制微环境的建立
  • 4 免疫逃逸在肿瘤中的作用
    • 4.1 肿瘤免疫逃逸的特点
    • 4.2 免疫检查点抑制剂的作用机制
  • 5 免疫逃逸在感染性疾病中的表现
    • 5.1 病原体逃逸宿主免疫的策略
    • 5.2 免疫逃逸与慢性感染的关系
  • 6 免疫逃逸的临床意义与未来研究方向
    • 6.1 生物标志物的探索
    • 6.2 免疫治疗的潜在靶点
  • 7 总结

1 引言 ​

免疫逃逸是肿瘤和感染性疾病中一个重要的生物学现象，涉及病原体或肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视和攻击。近年来，随着对免疫系统机制的深入研究，科学家们逐渐揭示了多种免疫逃逸机制的具体过程和分子基础。这些机制不仅影响了疾病的进展和预后，还对免疫治疗的效果产生了深远的影响。因此，理解免疫逃逸的机制对于开发新的治疗策略和提高现有疗法的有效性至关重要[1][2]。

免疫逃逸的基本概念包括其定义和分类。免疫逃逸是指肿瘤细胞或病原体通过改变自身的特性或宿主的免疫反应来逃避免疫系统的监视[3]。根据不同的机制，免疫逃逸可以分为多种类型，例如通过抑制免疫细胞功能、抗原变异以及建立免疫抑制微环境等[4][5]。这些机制使得肿瘤细胞能够在宿主内生存和繁殖，进而影响患者的预后和治疗反应。

当前，免疫逃逸机制的研究现状表明，肿瘤微环境在免疫逃逸中起着至关重要的作用。研究发现，肿瘤细胞通过分泌免疫抑制因子、招募抑制性免疫细胞（如调节性T细胞和髓源性抑制细胞）来塑造有利于自身生存的微环境[6][7]。此外，肿瘤细胞还可以通过改变抗原表达、上调免疫检查点分子等方式直接抑制T细胞的活性[8][9]。这些发现为免疫治疗提供了新的靶点和策略。

本报告将系统回顾当前对免疫逃逸机制的理解，涵盖免疫逃逸的定义、分类及其在不同疾病中的表现，并探讨相关的生物标志物和潜在的治疗靶点。具体内容组织如下：第二部分将介绍免疫逃逸的基本概念，包括其定义和分类；第三部分将深入探讨免疫逃逸的具体机制，包括免疫细胞的抑制、抗原变异和免疫抑制微环境的建立；第四部分将讨论免疫逃逸在肿瘤中的作用，特别是肿瘤免疫逃逸的特点及免疫检查点抑制剂的作用机制；第五部分将分析免疫逃逸在感染性疾病中的表现，探讨病原体逃逸宿主免疫的策略及其与慢性感染的关系；第六部分将总结免疫逃逸的临床意义与未来研究方向，重点关注生物标志物的探索和免疫治疗的潜在靶点；最后，第七部分将对本报告进行总结。

通过对相关文献的综合分析，本报告旨在为未来的研究和临床应用提供参考和启示，促进对免疫逃逸机制的深入理解，从而推动免疫治疗的发展与应用。

2 免疫逃逸的基本概念 ​

2.1 免疫逃逸的定义 ​

免疫逃逸是肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统识别和攻击的现象。这一过程是癌症免疫编辑的最终阶段，涉及癌细胞对宿主免疫反应的调节，以实现其生存和增殖。免疫逃逸机制可以归纳为以下几种主要类别：

  1. 免疫检查点的调节：肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等）来抑制免疫反应。这些分子通常会抑制T细胞的活性，从而减弱免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力[3]。

  2. 抗原呈递的异常：肿瘤细胞可能会通过改变其表面抗原的表达，或通过下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，来逃避被免疫细胞识别。这种机制导致免疫细胞无法有效识别和攻击肿瘤细胞[7]。

  3. 免疫抑制微环境的建立：肿瘤微环境中可能富含免疫抑制因子，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs），这些细胞和因子通过抑制效应T细胞的功能来促进肿瘤的免疫逃逸[6]。

  4. 代谢重编程：肿瘤细胞通过改变其代谢途径，抑制免疫细胞的功能。例如，肿瘤细胞可以通过消耗营养物质或分泌抑制性代谢产物来抑制免疫细胞的活性[2]。

  5. 细胞凋亡的抵抗：肿瘤细胞可以通过上调抗凋亡因子或下调促凋亡因子，抵抗免疫细胞引发的凋亡，从而逃避免疫监视[10]。

  6. 肿瘤细胞的免疫编辑：在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞会经历选择性压力，导致更具免疫逃逸能力的细胞克隆的选择和扩增。这种过程称为免疫编辑，最终形成对免疫系统更具抵抗力的肿瘤细胞群体[8]。

综上所述，免疫逃逸是一个复杂的多层次过程，涉及肿瘤细胞与宿主免疫系统之间的动态相互作用。了解这些机制不仅有助于阐明肿瘤的生物学特性，还为开发新的免疫治疗策略提供了理论基础。

2.2 免疫逃逸的分类 ​

免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的识别和攻击，从而实现其生存和增殖的现象。这一过程在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用，影响着癌症的治疗效果。免疫逃逸的机制可以大致分为以下几类：

  1. 肿瘤细胞的免疫编辑：肿瘤细胞在与免疫系统的相互作用中，通过改变自身的免疫原性，来逃避免疫监视。这包括肿瘤细胞表面抗原的变化、免疫原性降低等，导致免疫细胞无法有效识别和攻击肿瘤细胞[11]。

  2. 免疫抑制微环境的建立：肿瘤微环境中常常富含抑制性免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs），这些细胞通过分泌抑制性细胞因子，抑制效应T细胞的功能，进而促进肿瘤细胞的生存和增殖[6]。

  3. 免疫检查点的上调：肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1和CTLA-4），抑制T细胞的活性。这种机制是肿瘤细胞逃避免疫攻击的一个重要途径，尤其是在使用免疫检查点抑制剂治疗时[3]。

  4. 抗原呈递的缺陷：肿瘤细胞可以通过降低主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，或通过其他机制干扰抗原呈递，来逃避T细胞的识别[8]。这使得肿瘤细胞在免疫系统面前“隐身”。

  5. 代谢重编程：肿瘤细胞常常会改变其代谢途径，以产生免疫抑制性代谢产物，例如乳酸和色氨酸代谢物，这些物质能够抑制免疫细胞的功能，进一步促进肿瘤的生长[2]。

  6. 细胞因子的分泌：肿瘤细胞可以分泌多种免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白介素-10（IL-10），这些因子能够抑制免疫细胞的活性，促进肿瘤的免疫逃逸[5]。

  7. 逃避细胞凋亡：肿瘤细胞通过改变凋亡相关基因的表达，获得对凋亡的抵抗能力，从而在免疫攻击下存活[10]。

  8. 微环境的改变：肿瘤细胞与周围微环境中的其他细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞等）之间的相互作用，可以导致微环境的免疫抑制特性，从而为肿瘤细胞的生存创造条件[7]。

这些免疫逃逸机制的复杂性和多样性，使得肿瘤在免疫监视下能够生存并继续发展，成为癌症治疗中的一大挑战。理解这些机制有助于开发新的治疗策略，增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。

3 免疫逃逸的机制 ​

3.1 免疫细胞的抑制 ​

免疫逃逸是癌症的一种重要特征，涉及肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视和攻击。免疫逃逸的机制复杂，主要包括以下几个方面：

  1. 抗原呈递的改变：肿瘤细胞可以通过改变肿瘤相关抗原（TAAs）和抗原呈递机制（APMs）来逃避免疫系统的识别。这些改变通常涉及基因突变或表观遗传调控，导致肿瘤细胞减少对T细胞的可识别性[12]。

  2. 免疫检查点的上调：肿瘤细胞会过度表达免疫检查点分子，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和其配体（PD-L1），以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），这些分子通过抑制T细胞的活性，阻碍了免疫系统对肿瘤的攻击[3]。

  3. 肿瘤微环境的免疫抑制：肿瘤微环境（TME）中存在多种免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC），这些细胞通过分泌抑制性细胞因子和促进肿瘤生长的信号通路来抑制效应T细胞的功能[8]。此外，肿瘤微环境的代谢重编程也可能影响免疫细胞的活性和功能[2]。

  4. 细胞内信号通路的调控：肿瘤细胞能够通过激活特定的细胞内信号通路来逃避免疫监视。例如，NF-kB、PI3K/AKT、JAK/STAT等信号通路在肿瘤细胞的免疫逃逸中发挥重要作用，这些通路可以调节肿瘤细胞的生长、存活和免疫抑制功能[12]。

  5. 细胞凋亡抵抗：肿瘤细胞通过改变凋亡相关信号通路来增强对免疫系统攻击的抵抗力。例如，肿瘤细胞可能会降低促凋亡信号的表达或上调抗凋亡分子的表达，从而逃避免疫介导的细胞死亡[10]。

  6. 代谢适应：肿瘤细胞能够改变其代谢途径，以适应免疫系统的攻击并生存下来。例如，通过增加对营养物质的摄取和改变能量代谢，肿瘤细胞可以促进自身生存并抑制免疫细胞的功能[5]。

这些免疫逃逸机制的存在使得肿瘤能够在宿主免疫系统的压力下生存和发展，因此，深入理解这些机制对开发新的免疫治疗策略至关重要，以提高癌症患者的治疗反应和生存率。

3.2 抗原变异 ​

免疫逃逸是病原体为逃避宿主免疫系统而采用的一系列策略，其中抗原变异是最为广泛和有效的机制之一。抗原变异使病原体能够通过不断改变其表面抗原，避免被宿主的免疫系统识别和清除。这一过程可以通过不同的分子机制实现，包括基因重组、突变以及选择性表达等。

首先，病原体通过基因重组和突变来实现抗原变异。例如，某些细菌和病毒会利用其高突变率和较低的校对能力来生成大量变异体，从而提高其在宿主中的存活机会[13]。对于细菌来说，抗原变异往往依赖于稳定的基因组，这有助于保护后代的适应性。具体而言，细菌如螺旋体（Borrelia）和奈瑟菌（Neisseria）等，通过特定的机制来产生所需的抗原变异，以实现免疫逃逸和长期存在于宿主中[13]。

其次，抗原变异的机制不仅限于突变和重组。某些病原体，如非洲锥虫（Trypanosoma brucei），通过改变其变异表面糖蛋白（VSG）涂层的组成来实现极端形式的抗原变异。这种机制使得它们能够在宿主中不断逃避免疫反应[14]。这些变异的出现不仅涉及基因的变化，还包括寄生虫的发育和宿主体内的空间分布等因素，这些都对感染动态产生影响[14]。

此外，免疫逃逸的策略还包括通过调节抗原的表达来实现。例如，某些病原体在感染过程中会选择性地表达不同的抗原，以避免宿主对某一特定抗原产生强烈的免疫反应[15]。这种策略不仅能够延长感染的持续时间，还能促使宿主免疫系统对其他抗原产生疲惫，从而提高病原体的生存几率[16]。

总之，免疫逃逸的机制是复杂且多样的，抗原变异作为其中的重要策略，通过基因重组、突变和选择性表达等多种方式，使病原体能够在宿主中成功存活并繁殖。这些机制的深入研究对于理解感染病理及开发有效的疫苗和治疗策略具有重要意义。

3.3 免疫抑制微环境的建立 ​

免疫逃逸是肿瘤生长和转移的关键机制之一，其背后的机制复杂多样，涉及肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤微环境之间的相互作用。研究表明，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制在很大程度上限制了癌症治疗的有效性。

首先，肿瘤细胞可以通过多种方式改变其微环境以促进免疫逃逸。肿瘤细胞不仅会招募和扩展免疫抑制细胞群体，还会改变正常免疫细胞的表型和功能，使其从潜在的肿瘤反应状态转变为肿瘤促进状态[17]。例如，肿瘤微环境中常见的免疫抑制细胞包括调节性T细胞（Treg）、髓源抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），这些细胞通过抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的生长和转移[17][18]。

其次，肿瘤细胞还可以通过分泌细胞因子和其他免疫调节分子来建立免疫抑制微环境。例如，肿瘤细胞释放的IL-10和TGF-β等细胞因子可以抑制效应T细胞的功能，进而增强肿瘤的免疫逃逸能力[19]。此外，肿瘤细胞还会通过降低主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达来逃避免疫监视，这使得免疫系统难以识别和攻击肿瘤细胞[20]。

另外，肿瘤微环境中的代谢压力，如低氧和低葡萄糖环境，也会触发肿瘤细胞的免疫逃逸机制。这些代谢变化可以导致肿瘤细胞表面MHC I类分子的表达下降，从而减少被T细胞识别的机会[20]。此外，肿瘤微环境中的缺氧状态能够激活多种信号通路，进一步促进免疫抑制的形成[21]。

在早期肿瘤阶段，肿瘤细胞通过驱动突变和表观遗传改变，建立免疫抑制微环境，影响周围免疫细胞的功能。这种早期的免疫逃逸机制可能会在癌前病变阶段就开始显现，导致免疫系统无法有效清除潜在的肿瘤细胞[22]。

总之，免疫逃逸的机制是多方面的，涉及肿瘤细胞的直接作用和肿瘤微环境的复杂调控。理解这些机制对于开发新的癌症治疗策略至关重要，尤其是在提高免疫治疗效果方面[18][23]。

4 免疫逃逸在肿瘤中的作用 ​

4.1 肿瘤免疫逃逸的特点 ​

肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的识别和攻击，从而得以生存和增殖。免疫逃逸的机制复杂多样，主要包括以下几个方面：

  1. 弱或缺乏免疫原性：肿瘤细胞可能缺乏有效的免疫原性，导致宿主免疫系统无法识别这些细胞。例如，肿瘤细胞可能下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，从而减少抗原呈递能力，进而降低T细胞的激活[24]。

  2. 免疫抑制微环境的形成：肿瘤细胞通过分泌免疫抑制因子（如转化生长因子β、白介素-10等）和招募免疫抑制细胞（如调节性T细胞和骨髓来源抑制细胞）来建立一个免疫抑制的微环境，这使得肿瘤能够抵抗免疫攻击[3]。

  3. 诱导抑制细胞的产生：肿瘤细胞能够诱导抑制性细胞（如调节性T细胞和抑制性巨噬细胞）的产生，这些细胞通过分泌抑制性细胞因子和消耗效应性免疫细胞来抑制免疫反应[1]。

  4. 肿瘤抗原的变异：肿瘤细胞的基因组不稳定性导致抗原的变异，使得免疫系统难以识别这些细胞。通过“自然选择”，具有逃逸能力的肿瘤细胞变种能够在免疫压力下存活并增殖[25]。

  5. 免疫检查点的调节：肿瘤细胞通过表达免疫检查点分子（如PD-L1和CTLA-4）来抑制T细胞的活性，阻碍免疫系统的攻击[26]。免疫检查点抑制剂的应用在一定程度上可以恢复T细胞的功能，但并非所有肿瘤均对其敏感[27]。

  6. 改变肿瘤微环境：肿瘤细胞通过改变微环境中的细胞成分和信号通路来抑制免疫反应，例如通过上调免疫抑制因子、改变细胞因子的分泌模式等[12]。

  7. 通过细胞因子逃逸：某些肿瘤细胞通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10）来逃避免疫监视，IL-10能够抑制细胞毒性T细胞的功能，进一步帮助肿瘤细胞逃逸[28]。

  8. 自然杀伤细胞（NK细胞）逃逸：肿瘤细胞通过调节NKG2D受体和其配体的表达，干扰NK细胞的识别和攻击，从而逃避NK细胞的免疫监视[29]。

总之，肿瘤免疫逃逸是一个多因素、多机制的复杂过程，理解这些机制对于开发有效的免疫治疗策略至关重要。通过针对这些逃逸机制的干预，可能会增强免疫系统对肿瘤的识别和清除能力，从而提高免疫治疗的效果。

4.2 免疫检查点抑制剂的作用机制 ​

免疫逃逸是肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统监视的过程，这些机制在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。肿瘤细胞可以通过调节免疫检查点分子的表达来抑制抗肿瘤免疫反应。免疫检查点如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）是肿瘤逃逸的重要途径，这些分子通过负调节免疫细胞的活性，导致免疫系统无法有效识别和攻击肿瘤细胞[30]。

具体而言，肿瘤细胞可以通过以下几种机制实现免疫逃逸：

  1. 免疫检查点的上调：肿瘤细胞通过上调PD-L1等免疫抑制分子，抑制T细胞的活性，降低其抗肿瘤能力[31]。这种机制常见于多种肿瘤类型，并且PD-L1的高表达与患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的反应相关[32]。

  2. 抗原呈递的缺陷：肿瘤细胞可能通过降低主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达来减少T细胞的识别能力，这种缺陷使得肿瘤细胞能够逃避宿主的免疫监视[33]。例如，在一些肿瘤中，HLA类I抗原的表达缺失或降低，可能导致T细胞无法识别肿瘤细胞，从而促进免疫逃逸[33]。

  3. 肿瘤微环境的免疫抑制：肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因子，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs），这些细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子和促进肿瘤细胞生长来抑制抗肿瘤免疫反应[34]。

  4. 代谢重编程：肿瘤细胞可以通过改变其代谢特征来创造一个不利于免疫细胞的微环境。例如，肿瘤细胞可能增加乳酸的产生，从而导致局部pH降低，抑制T细胞的功能[2]。

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断这些免疫逃逸机制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。ICIs主要通过抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1通路来增强免疫反应，使得T细胞能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞[30]。这种治疗策略在许多肿瘤类型中显示出了显著的临床效果，尽管仍存在一些患者对ICIs治疗反应不佳的问题，这通常与肿瘤微环境中的免疫逃逸机制有关[27]。

总之，肿瘤细胞通过多种机制实现免疫逃逸，而免疫检查点抑制剂则通过逆转这些机制，增强机体的抗肿瘤免疫反应，从而为癌症治疗提供了新的希望。

5 免疫逃逸在感染性疾病中的表现 ​

5.1 病原体逃逸宿主免疫的策略 ​

免疫逃逸是病原体在宿主免疫系统中的生存和繁殖的关键策略。多种病原体（如病毒、细菌、真菌和寄生虫）已发展出多样化的免疫逃逸机制，以克服宿主的免疫反应，从而导致感染和疾病。以下是一些主要的免疫逃逸机制：

  1. 宿主细胞内生存：许多病原体，尤其是细菌和病毒，能够在宿主细胞内生存并繁殖，从而避免被宿主的免疫系统识别和清除。例如，某些细菌可以在巨噬细胞内复制，通过抑制巨噬细胞的凋亡、降低活性氧种的生成和避免自噬作用来逃避宿主的免疫监视[35]。

  2. 改变代谢途径：一些病原体通过改变其代谢途径来促进自身生存。例如，病原体可以利用有氧糖酵解来获得能量，并通过过量分泌乳酸来抑制局部宿主免疫反应[36]。这一机制不仅在癌细胞中被观察到，也在许多病原体中发现，显示出它们的代谢重编程在免疫逃逸中的重要性。

  3. 抗原变异：病原体可以通过抗原变异来逃避宿主的免疫识别。这种策略使得宿主的免疫系统难以针对特定抗原产生有效的免疫应答，进而导致持续感染[37]。

  4. 利用宿主免疫调节机制：一些病原体能够利用宿主的免疫调节机制，例如通过诱导宿主产生抗炎细胞因子来抑制有效的免疫反应[38]。这使得病原体能够在宿主体内生存更长时间而不被清除。

  5. 干扰补体系统：补体系统是宿主免疫反应的重要组成部分，许多病原体通过模仿宿主表面或结合宿主的补体调节因子来逃避补体攻击[39]。这使得病原体能够在宿主中成功定植并扩散。

  6. 逃避细胞介导的免疫：病原体可以通过抑制抗原呈递和逃避细胞毒性T细胞的攻击来实现免疫逃逸。它们可以通过抑制自噬和抗原交叉呈递路径来避免被宿主免疫系统识别[35]。

综上所述，病原体的免疫逃逸机制多种多样，涉及多层次的策略，包括在宿主细胞内的生存、代谢重编程、抗原变异、利用宿主免疫调节、干扰补体系统及逃避细胞介导的免疫等。这些机制的共同作用使得病原体能够在宿主内生存并引发感染，因此深入理解这些机制对于开发新的治疗策略至关重要。

5.2 免疫逃逸与慢性感染的关系 ​

免疫逃逸是指病原体通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视与攻击，从而在宿主体内持续存在，导致慢性感染。不同的病毒和细菌采用不同的策略来实现这一目标。以下是一些主要的免疫逃逸机制及其在慢性感染中的表现。

首先，慢性病毒感染如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）能够通过下调主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的表达来避免被细胞毒性T细胞识别，从而减少抗病毒免疫反应[40]。例如，HIV的Nef蛋白可以干扰抗原呈递，降低宿主的抗病毒反应能力[40]。此外，慢性感染还会导致免疫耗竭，表现为T细胞上抑制性受体如PD-1和CTLA-4的表达增加，这些受体的激活会抑制T细胞的功能，进一步削弱免疫应答[40]。

其次，慢性感染还会导致细胞因子网络的破坏。某些病毒通过促进免疫抑制性细胞因子的分泌（如IL-10和TGF-β）来创造一个免疫抑制的微环境，从而抑制炎症反应和T细胞的激活[40]。例如，HBV感染的患者中，病毒通过诱导特定的细胞因子改变宿主的免疫反应，导致免疫逃逸[41]。

此外，病毒还可以通过改变宿主细胞的凋亡途径来逃避免疫监视。某些病毒能够调节宿主细胞的凋亡机制，使感染细胞能够存活更长时间，从而延长病毒的存在时间[40]。例如，HCV通过影响干扰素信号通路和抑制抗病毒基因的表达来逃避宿主的免疫反应[42]。

在细胞层面，慢性感染常常伴随着宿主免疫系统的适应性改变。长期的抗原暴露导致的免疫耐受和耗竭，使得宿主的免疫反应无法有效清除病原体[43]。这类耐受现象在HBV和HCV感染中尤为明显，研究表明，慢性感染者的T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能受到显著抑制，无法有效对抗病毒[41]。

最后，病毒还可能通过产生逃逸突变来改变其抗原性，从而避免被宿主的免疫系统识别[44]。例如，HIV在感染过程中通过变异来产生逃逸突变，避免被特异性T细胞和抗体识别，从而持续感染宿主[44]。

综上所述，免疫逃逸机制在慢性感染中发挥着重要作用。通过下调抗原呈递、诱导免疫抑制微环境、改变凋亡途径及产生逃逸突变等多种策略，病原体能够有效地逃避宿主的免疫监视，从而维持长期感染。这些机制的深入理解对于开发新的治疗策略和疫苗具有重要意义。

6 免疫逃逸的临床意义与未来研究方向 ​

6.1 生物标志物的探索 ​

免疫逃逸是肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的识别和攻击，从而促进肿瘤的生长和转移。近年来的研究表明，免疫逃逸不仅是癌症进展的一个重要特征，而且对免疫治疗的效果有着深远的影响。

免疫逃逸的机制可以大致分为以下几类：

  1. 免疫抑制性微环境的建立：肿瘤细胞通过释放免疫抑制因子（如转化生长因子β（TGF-β）和白介素-10（IL-10））以及招募调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞，来创造一个有利于自身生存的微环境[1]。

  2. 抗原缺失或表达变化：肿瘤细胞可能通过缺失主要组织相容性复合体（MHC）分子或改变肿瘤抗原的表达来逃避T细胞的识别。这种机制导致肿瘤细胞无法被有效识别，从而逃避免疫监视[45]。

  3. 免疫检查点的激活：肿瘤细胞通过表达免疫检查点分子（如PD-L1和CTLA-4）来抑制T细胞的活性。这些分子能够与T细胞表面的相应受体结合，导致T细胞功能的抑制，从而促进肿瘤的生长和转移[34]。

  4. 代谢重编程：肿瘤细胞通过改变其代谢途径来促进免疫逃逸。例如，某些肿瘤细胞通过色氨酸代谢途径的激活（如IDO1的过表达）来抑制T细胞的活性[46]。这类机制通过改变局部代谢环境，抑制免疫细胞的功能，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。

  5. 肿瘤细胞的异质性：肿瘤细胞内部的异质性使得不同细胞群体可能表现出不同的免疫逃逸特征，这种多样性使得单一的治疗方法往往难以奏效[47]。

  6. 基因突变和信号通路的改变：肿瘤细胞可以通过获得新的驱动突变来改变其表型，从而逃避免疫系统的监视。这些突变可能影响细胞的增殖、凋亡和代谢等多种生物学过程，进一步增强其逃逸能力[8]。

未来的研究方向应集中在以下几个方面：

  • 生物标志物的探索：识别与免疫逃逸相关的生物标志物，将有助于预测患者对免疫治疗的反应。通过分析肿瘤微环境和肿瘤细胞特征，研究者可以开发出新的生物标志物，指导个体化治疗[48]。

  • 跨学科研究：结合微生物组、代谢组学与免疫学的研究，将为理解免疫逃逸机制提供新的视角。这种跨学科的方法可能揭示新的治疗靶点，改善现有免疫疗法的效果[49]。

  • 新疗法的开发：针对免疫逃逸机制的干预策略，如小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂以及结合多种治疗手段的综合疗法，将可能提高免疫治疗的有效性[50]。

总之，深入理解免疫逃逸的机制及其临床意义，对于优化免疫治疗策略、提高癌症患者的预后具有重要意义。

6.2 免疫治疗的潜在靶点 ​

免疫逃逸是肿瘤细胞为逃避宿主免疫系统攻击而采取的一系列复杂机制，这些机制在癌症的进展和免疫治疗的效果中起着至关重要的作用。免疫逃逸机制的研究不仅为理解肿瘤生物学提供了重要信息，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。

免疫逃逸的机制可以分为几类，首先是肿瘤细胞通过降低免疫原性来逃避免疫监视。这包括肿瘤细胞表面抗原的缺失或变化，使得免疫细胞无法识别这些细胞。例如，肿瘤细胞可能会失去主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，从而逃避T细胞的识别[45]。

其次，肿瘤微环境中的免疫抑制因素也是重要的逃逸机制之一。肿瘤细胞能够通过分泌免疫抑制因子（如细胞因子和化学因子）来招募抑制性免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs），这些细胞能够抑制效应T细胞的活性[46]。此外，肿瘤细胞的代谢重编程也会导致局部免疫抑制，通过改变代谢途径影响免疫细胞的功能[2]。

第三，免疫检查点分子的过度表达也是一种常见的逃逸机制。肿瘤细胞通过上调程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点分子，抑制T细胞的活化和增殖，从而实现免疫逃逸[48]。这种机制在许多癌症类型中都得到了证实，包括非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌等[51][52]。

临床意义上，理解免疫逃逸机制对癌症免疫治疗的成功至关重要。当前的免疫治疗，如免疫检查点抑制剂，虽然在某些患者中显示出良好的疗效，但许多患者仍然表现出治疗抵抗[53]。因此，研究这些逃逸机制不仅有助于筛选出可能受益于免疫治疗的患者，还能指导临床实践中的个体化治疗策略[54]。

未来的研究方向应集中在以下几个方面：首先，深入探讨不同肿瘤类型中免疫逃逸机制的异质性，以便识别潜在的治疗靶点。其次，开发针对免疫逃逸机制的联合治疗策略，例如将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法（如放疗或靶向治疗）结合，以增强抗肿瘤免疫反应[48]。最后，利用新兴的生物技术，如基因编辑和细胞治疗，开发针对特定免疫逃逸机制的个性化治疗方案，从而提高免疫治疗的整体效果[2]。

综上所述，免疫逃逸机制的研究不仅有助于理解肿瘤的生物学特性，还为改善免疫治疗效果提供了新的思路和方向。

7 总结 ​

本报告系统回顾了免疫逃逸的多种机制，强调了其在肿瘤和感染性疾病中的重要性。通过分析免疫逃逸的定义、分类及具体机制，我们发现肿瘤细胞通过上调免疫检查点、改变抗原表达、建立免疫抑制微环境等方式逃避免疫系统的监视。这些机制的复杂性和多样性使得肿瘤在宿主免疫压力下得以生存和发展。当前的研究表明，免疫逃逸不仅影响肿瘤的进展，还对免疫治疗的效果产生了深远的影响。因此，理解免疫逃逸的机制对于开发新的治疗策略和提高现有疗法的有效性至关重要。未来的研究方向应集中在生物标志物的探索、跨学科的研究方法及新疗法的开发，以期改善癌症患者的预后并推动免疫治疗的进步。

参考文献 ​

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