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热门主题报告 / hepatology

本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

肝细胞癌的机制是什么？ ​

摘要 ​

肝细胞癌（HCC）是一种全球范围内常见且致命的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多种内外因素的相互作用。研究表明，慢性肝炎病毒感染（如HBV和HCV）、代谢性疾病、遗传易感性及环境因素等均为HCC的重要风险因素。近年来，随着分子生物学和基因组学的发展，HCC的发病机制逐渐被揭示，主要包括细胞信号通路的异常激活、基因突变、表观遗传改变以及肝微环境的影响等。具体而言，Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR及MAPK信号通路的异常激活与HCC的发生和发展密切相关。此外，肝微环境中的炎症反应及免疫细胞的浸润也促进了肿瘤的进展。当前，HCC的研究现状表明，针对这些机制的靶向治疗和免疫治疗正在成为新的研究热点。未来的研究应致力于发现新型生物标志物，优化治疗策略，以期改善HCC患者的预后。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 肝细胞癌的流行病学
    • 2.1 全球发病率与死亡率
    • 2.2 高危人群及风险因素
  • 3 肝细胞癌的发病机制
    • 3.1 病毒感染与肝炎
    • 3.2 代谢性疾病与肝硬化
    • 3.3 遗传易感性与基因突变
    • 3.4 表观遗传学改变
  • 4 细胞信号通路的异常
    • 4.1 Wnt/β-catenin信号通路
    • 4.2 PI3K/Akt/mTOR信号通路
    • 4.3 MAPK信号通路
  • 5 肝微环境的影响
    • 5.1 炎症与免疫微环境
    • 5.2 细胞外基质的重塑
  • 6 未来研究方向与临床应用
    • 6.1 新型生物标志物的发现
    • 6.2 靶向治疗与免疫治疗
  • 7 总结

1 引言 ​

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球范围内一种常见且致命的恶性肿瘤，尤其在肝炎病毒感染、肝硬化等高危人群中发病率较高[1]。HCC的发病机制复杂，涉及多种内外因素的相互作用，包括遗传易感性、环境因素、病毒感染及代谢异常等[2][3]。近年来，随着分子生物学和基因组学的发展，越来越多的研究揭示了HCC的发病机制，特别是细胞信号通路的异常激活、基因突变、表观遗传改变以及肝微环境的影响等[4][5]。这些研究不仅有助于我们理解HCC的发生和发展过程，还为早期诊断和靶向治疗提供了新的思路[6]。

HCC的流行病学特征显示，其在全球范围内的发病率和死亡率均呈上升趋势，尤其在发展中国家，HCC已成为导致癌症相关死亡的主要原因之一[1]。研究表明，慢性肝炎病毒感染（如HBV和HCV）是HCC的重要致病因素，约80%的病毒感染者最终会发展为肝硬化和HCC[7]。此外，代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝病）及其并发症也是HCC的重要风险因素[8]。在高危人群中，了解HCC的发病机制显得尤为重要，因为早期识别和干预可以显著改善患者的预后[2]。

当前，HCC的研究现状表明，分子机制的探索正逐渐深入。已有研究指出，HCC的发生涉及多个关键的细胞信号通路，例如Wnt/β-catenin信号通路、PI3K/Akt/mTOR信号通路及MAPK信号通路等，这些通路的异常激活与肿瘤的发生、发展密切相关[6][9]。此外，表观遗传学改变（如DNA甲基化、组蛋白修饰及微RNA表达的异常）也被认为在HCC的发生中发挥了重要作用[10]。肝微环境的变化，包括炎症反应和免疫细胞的浸润，进一步促进了肿瘤的进展[9]。

本报告将系统性地综述肝细胞癌的主要发病机制，具体内容组织如下：首先，介绍HCC的流行病学特征，包括全球发病率与死亡率以及高危人群及风险因素（第2部分）；其次，分析HCC的发病机制，包括病毒感染与肝炎、代谢性疾病与肝硬化、遗传易感性与基因突变、表观遗传学改变等（第3部分）；接着，探讨细胞信号通路的异常，包括Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR及MAPK信号通路（第4部分）；然后，分析肝微环境的影响，包括炎症与免疫微环境、细胞外基质的重塑（第5部分）；最后，展望未来研究方向与临床应用，包括新型生物标志物的发现及靶向治疗与免疫治疗的进展（第6部分）。通过对现有文献的梳理与总结，期望为肝细胞癌的预防、早期发现及治疗提供参考。

2 肝细胞癌的流行病学 ​

2.1 全球发病率与死亡率 ​

肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的原发性肝恶性肿瘤，且是导致癌症相关死亡的主要原因之一。根据统计数据，HCC的发病率和死亡率逐年上升，尤其是在一些高风险地区，如东亚和非洲。HCC的发病率受到多种因素的影响，包括病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV）、酗酒、代谢综合症和肥胖等。

HCC的发生机制复杂，主要涉及以下几个方面：

  1. 病毒感染：HBV和HCV是导致HCC的主要病毒性因素。慢性病毒感染可引发肝细胞的持续炎症和损伤，促进肝脏纤维化和肝硬化，最终导致肝细胞的恶性转化[3][11]。

  2. 遗传和基因组不稳定性：在HCC患者中，基因组不稳定性、单核苷酸多态性、体细胞突变及信号通路的失调被认为是关键的分子机制。近年来的研究通过下一代测序技术揭示了许多重复突变的基因和失调的信号通路，这些都可能是HCC发生的驱动突变和治疗靶点[2]。

  3. 表观遗传学变化：表观遗传学异常，如DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA的表达变化，在HCC的发生和发展中也扮演着重要角色。这些变化影响基因表达，可能导致肝细胞的转化和肿瘤进展[3][10]。

  4. 肿瘤微环境：HCC的进展与肿瘤微环境中的成分密切相关，包括免疫细胞、纤维母细胞、内皮细胞和细胞外基质等。肿瘤微环境的变化不仅支持肿瘤细胞的增殖和侵袭，还影响肿瘤的免疫逃逸机制[9]。

  5. 细胞信号通路的改变：在HCC的发展过程中，多个关键信号通路（如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、WNT/β-连环蛋白等）被发现与肝细胞的增殖、存活和转移相关。针对这些通路的靶向治疗可能为HCC的治疗提供新的策略[6][9]。

总之，HCC的流行病学特征和分子机制复杂，了解这些机制对于早期诊断和新疗法的开发至关重要。尽管目前对HCC的治疗手段有所进展，但患者的预后仍然较差，主要由于晚期诊断和肿瘤的耐药性。

2.2 高危人群及风险因素 ​

肝细胞癌（HCC）是一种高度致命的癌症，其发病机制复杂，涉及多种遗传、表观遗传及环境因素。HCC的发生通常与慢性肝炎病毒感染（如乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV）、酒精消费、代谢综合征及肥胖等风险因素密切相关。这些因素通过不同的生物机制促进肝细胞的恶性转化。

首先，慢性HBV和HCV感染是HCC的主要病因。约80%的病毒感染者会发展为慢性感染，最终可能导致肝硬化和HCC（Zhao et al. 2021）。这些病毒通过多种机制导致肝细胞的基因组不稳定，增加突变和表观遗传改变，从而促进肝癌的发生（Pogribny & Rusyn 2014）。

其次，HCC的发生涉及细胞信号通路的改变。研究表明，HCC的发生与多条重要的细胞信号通路相关，包括RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、WNT/β-连环蛋白通路等（Whittaker et al. 2010）。这些通路的异常激活或抑制会影响细胞的增殖、存活和凋亡，进而促进肿瘤的发展。

此外，表观遗传改变在HCC的发生中也扮演着重要角色。研究发现，DNA甲基化、组蛋白修饰及miRNA表达的变化与HCC的发生密切相关（Fernández-Barrena et al. 2020）。这些表观遗传机制不仅影响肝细胞的基因表达，还可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞等促进肿瘤的进展（Birgani & Carloni 2017）。

在高危人群方面，慢性肝炎患者、长期酗酒者及肥胖人群是HCC的高风险人群。慢性肝炎病毒感染引发的肝炎、肝硬化是HCC的主要前驱状态，而肥胖和代谢综合征则通过促进肝脏炎症和脂肪变性增加HCC的风险（Ogunwobi et al. 2019）。此外，暴露于某些致癌物（如黄曲霉毒素）也被认为是HCC的重要风险因素（Szilveszter et al. 2024）。

综上所述，HCC的发生机制复杂，涉及多种遗传、表观遗传和环境因素的相互作用。了解这些机制对于早期诊断和开发新的治疗策略至关重要。

3 肝细胞癌的发病机制 ​

3.1 病毒感染与肝炎 ​

肝细胞癌（HCC）的发病机制复杂，涉及多种因素，包括病毒感染、遗传变异、表观遗传改变和环境因素等。特别是慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染被认为是HCC的重要病因。

首先，慢性HBV感染是导致HCC的主要病因之一。HBV通过引发慢性炎症和细胞增殖，促进肝脏纤维化的发生，从而导致恶性转化。HBV DNA的整合会干扰宿主细胞基因的表达，尤其是HBx蛋白，这种转录激活蛋白能够促进细胞生长和存活，并参与肝细胞的恶性转化[12]。此外，HBV相关HCC的分子机制还包括慢性炎症引起的细胞因子释放，这些因子促进了肝细胞的增殖和纤维化[12]。

对于HCV，虽然其致癌机制尚不完全明确，但已有研究表明，HCV感染会导致持续的肝炎、纤维化及最终的肝细胞癌。HCV的特定蛋白可能影响细胞增殖、凋亡和免疫逃逸，进一步推动肝细胞的恶性转化[13]。研究显示，HCV感染还可能通过调节核激素受体的基因表达，改变细胞的生长和存活方式，从而促进肝癌的发生[13]。

除了病毒感染外，HCC的发生还与氧化应激密切相关。慢性肝损伤导致的炎症可引起自由基的生成，进而导致DNA损伤、细胞增殖和肝细胞的转化。氧化损伤被认为在从慢性肝病进展到HCC的过程中起着重要作用[14]。此外，肝细胞癌的发病机制还涉及基因组的不稳定性和表观遗传改变，包括DNA甲基化和组蛋白修饰等[1][15]。

总之，肝细胞癌的发病机制是多因素交织的结果，病毒感染是其中的关键驱动因素。深入理解这些机制对于开发新的预防和治疗策略至关重要。

3.2 代谢性疾病与肝硬化 ​

肝细胞癌（HCC）的发病机制复杂，涉及多种因素，包括代谢性疾病、慢性肝炎、肝硬化等。近年来的研究揭示了多个分子机制，这些机制共同促进了HCC的发生和进展。

首先，代谢性疾病，特别是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其更严重的形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH），已被确认与HCC的发展密切相关。NAFLD的发生通常与肥胖、胰岛素抵抗及其他代谢综合征特征有关。NASH是导致终末期肝病和HCC的主要病因之一[8]。在NAFLD的进展中，肝细胞的脂肪积聚引发了炎症反应，随之而来的细胞损伤和纤维化则可能进一步发展为肝硬化，这为HCC的发生提供了微环境[16]。

其次，慢性肝炎病毒感染（如乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV）也是HCC的重要致病因素。研究表明，慢性HBV和HCV感染可导致肝细胞的持续损伤和再生，进而引发肝硬化，增加HCC的风险[11]。这些病毒感染通过诱导细胞的炎症反应和改变细胞信号通路，促进肝细胞的突变和癌变过程[2]。

在分子机制层面，HCC的发生与多种遗传和表观遗传改变密切相关。例如，HCC患者常常表现出基因突变、染色体不稳定性以及信号通路的失调，这些改变与肝细胞的增殖、凋亡及肿瘤微环境的变化相关[3][4]。具体而言，诸如PI3K/AKT/mTOR、WNT/β-连环蛋白及RAF/MEK/ERK等信号通路的异常激活被认为在HCC的发生中起到关键作用[6]。

此外，肝细胞癌的微环境也在肿瘤进展中扮演重要角色。肿瘤相关的免疫细胞、肝星状细胞和肿瘤相关成纤维细胞等与肿瘤细胞的相互作用促进了肿瘤的增殖和转移[9]。例如，慢性炎症环境中，肝星状细胞的激活可导致过量的细胞外基质（ECM）沉积，从而促进肝纤维化和HCC的进展[17]。

总的来说，HCC的发病机制是一个多因素交互作用的结果，涉及代谢性疾病、病毒感染、遗传和表观遗传改变以及肿瘤微环境等多个方面。深入理解这些机制不仅有助于早期诊断，还能为开发新的治疗策略提供重要依据。

3.3 遗传易感性与基因突变 ​

肝细胞癌（HCC）的发病机制复杂，涉及遗传易感性、基因突变及其与环境因素的相互作用。根据最新的研究，HCC的发生通常是由于多种遗传和表观遗传改变的累积，这些改变导致基因组的变化和肝细胞的恶性转化。

遗传易感性在HCC的发病中起着重要作用。某些基因位点与HCC的易感性相关，研究表明，基因-基因和基因-环境的相互作用可能影响个体对HCC的易感性[18]。例如，在小鼠和大鼠模型中，不同的遗传背景会影响肝脏肿瘤的发生和发展，表明特定基因在HCC易感性中的作用[18]。

在基因突变方面，HCC常见的突变涉及多个关键的信号通路，包括p53、β-catenin、AKT/mTOR等，这些突变影响细胞增殖、凋亡和基因组稳定性。特别是p53基因的突变与HCC的发生密切相关，这种突变常见于由乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝细胞癌中[19]。此外，肝细胞癌的基因组分析显示，肿瘤中存在显著的基因组不稳定性，导致各种基因的突变和表达异常，这些突变可能驱动肿瘤的进展[20]。

在表观遗传层面，HCC的发生也与DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA的表达变化密切相关。这些表观遗传改变能够调控基因的表达，从而影响肝细胞的转化过程。研究发现，表观遗传机制在肝癌的发生和进展中发挥着重要作用，识别这些表观遗传改变对于理解肝细胞癌的发生机制和发展分子靶向治疗具有重要意义[10]。

总的来说，HCC的发病机制是多因素的，遗传易感性、基因突变和表观遗传改变共同作用，形成了肝细胞癌复杂的分子背景。这些机制的深入研究将为早期诊断和新疗法的开发提供重要的理论基础。

3.4 表观遗传学改变 ​

肝细胞癌（HCC）的发病机制复杂，涉及多种遗传和表观遗传学的改变。近年来，越来越多的研究表明，表观遗传学改变在HCC的发生和发展中扮演着重要角色。

首先，HCC的发病过程通常被视为一个多步骤的过程，伴随着遗传和表观遗传改变的积累。这些改变导致了癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活[21]。在HCC中，表观遗传改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的表达变化，这些改变会影响基因表达，从而推动肝细胞的恶性转化[3]。

DNA甲基化的异常被认为是HCC发病机制中的一个关键因素。研究发现，HCC肿瘤中的甲基化模式发生了改变，这不仅在晚期肿瘤中观察到，也可在慢性乙型或丙型肝炎及肝硬化等前恶性状态中发现[21]。此外，组蛋白修饰，如组蛋白H3的修饰，亦在肝细胞肿瘤发生中发挥着重要作用，影响着转录因子与靶基因启动子的结合[22]。

在肝细胞癌的微环境中，表观遗传调控同样至关重要。肝星状细胞、肿瘤相关巨噬细胞及基质细胞等组成的微环境，受到表观遗传改变的影响，从而影响HCC的发展[23]。例如，特定的表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA介导的调控）在肝星状细胞和肿瘤相关巨噬细胞中起着关键作用，这些细胞的改变进一步促进了HCC的发生[23]。

值得注意的是，表观遗传改变的可逆性为HCC的治疗提供了新的思路。通过靶向表观遗传机制，可能有助于开发新的治疗策略，改善患者的预后[24]。例如，针对DNA甲基化和组蛋白修饰的治疗方法正在成为HCC治疗的研究热点[24]。

总之，HCC的发病机制涉及复杂的表观遗传改变，这些改变通过影响基因表达、细胞信号通路和微环境，促进了肝细胞的恶性转化。深入理解这些机制不仅有助于揭示HCC的发生过程，也为其早期诊断和新型治疗策略的开发提供了重要依据。

4 细胞信号通路的异常 ​

4.1 Wnt/β-catenin信号通路 ​

肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，其发病机制涉及多种细胞信号通路的异常，尤其是Wnt/β-catenin信号通路的异常激活。Wnt/β-catenin信号通路在肝细胞癌的发生、发展及其临床表现中扮演了关键角色。

Wnt/β-catenin信号通路是一个复杂且进化上保守的信号转导系统，在细胞增殖、迁移、分化和凋亡等多种生物过程中发挥重要作用。该通路的异常激活与HCC的发生密切相关。研究表明，约35%的HCC样本中存在CTNNB1（编码β-catenin的基因）的功能获得性突变，以及AXIN1等调节因子的功能丧失突变，这些遗传改变促进了Wnt/β-catenin信号通路的过度激活[25]。

在HCC的微环境中，Wnt/β-catenin信号通路的激活与肿瘤干性、代谢重编程、肿瘤进展及耐药性等癌症特征密切相关。具体而言，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活能够增强肿瘤细胞的增殖和迁移能力，同时抑制凋亡，进而促进肿瘤的发生和发展[26]。此外，该信号通路还参与调控肿瘤微环境的改变，使其趋向于免疫抑制状态，从而逃避免疫监视[27]。

在慢性肝炎C（HCV）感染的背景下，HCV的核心和非结构蛋白能够激活Wnt/β-catenin信号通路，这一过程在HCC的发生和进展中起到了重要作用[28]。尽管关于HCV如何通过Wnt/β-catenin信号通路影响HCC的具体机制仍不完全清楚，但已有研究表明，该信号通路在慢性肝炎到肝细胞癌转变中的作用不可忽视[29]。

总之，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活是肝细胞癌发病机制的重要组成部分。该通路不仅参与了肝细胞的正常生理过程，还在肝细胞癌的发生、发展及耐药性中发挥着关键作用。未来针对Wnt/β-catenin信号通路的治疗策略有望为HCC的管理提供新的机会[30]。

4.2 PI3K/Akt/mTOR信号通路 ​

肝细胞癌（HCC）的发病机制复杂，涉及多种细胞信号通路的异常，尤其是PI3K/Akt/mTOR信号通路的失调。PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞增殖、存活、代谢和免疫调节等关键生物过程中发挥重要作用，其在HCC中的异常激活被认为是肿瘤发生和发展的关键因素。

PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活与多种病理过程密切相关，包括细胞增殖、凋亡抑制、代谢重编程和肿瘤微环境的重塑。具体来说，PI3K的激活通过其下游效应因子Akt，促进细胞生长和存活，同时抑制细胞凋亡，这为肝细胞癌细胞的存活提供了有利条件（Zhao et al., 2025；Deldar Abad Paskeh et al., 2023）。此外，PI3K/Akt信号通路还通过促进糖酵解和脂质合成，增强肝细胞癌细胞的代谢能力，进一步支持肿瘤的生长和扩散（Tian et al., 2023；Sun et al., 2021）。

在HCC的发生过程中，PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活通常与多个因素有关，包括肝炎病毒感染、代谢性疾病（如肥胖和糖尿病）、酒精消费以及肝脏的慢性炎症（Whittaker et al., 2010；Buitrago-Molina & Vogel, 2012）。这些因素通过诱导细胞的基因突变和表观遗传改变，促进了PI3K/Akt/mTOR信号通路的持续激活，从而导致肝细胞的恶性转化。

在临床研究中，针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的靶向治疗显示出良好的前景。例如，DHW-208作为一种新型的PI3K抑制剂，已被证明能通过抑制该信号通路的激活，减少HCC细胞的增殖、迁移和血管生成（Wang et al., 2022）。此外，研究表明，调节非编码RNA（如miRNA和lncRNA）也可能影响PI3K/Akt/mTOR信号通路的活性，进而为HCC的治疗提供新的策略（Hussain et al., 2024）。

综上所述，PI3K/Akt/mTOR信号通路在肝细胞癌的发生和发展中起着至关重要的作用，其异常激活通过多种机制促进肿瘤的生长和转移。因此，针对该通路的靶向治疗策略在未来的HCC管理中具有重要的临床意义。

4.3 MAPK信号通路 ​

肝细胞癌（HCC）的发生机制复杂，涉及多种细胞信号通路的异常，其中以丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的异常激活尤为重要。MAPK信号通路由多种丝氨酸和苏氨酸激酶组成，包括ERK、JNK和p38等。这些信号通路在细胞增殖、存活、分化和迁移等多种生物学过程中发挥关键作用，其异常常与多种癌症的发生发展密切相关，包括HCC。

在HCC中，MAPK/ERK信号通路的激活率超过50%，然而，与其他癌症不同的是，RAS和RAF基因的激活突变在HCC中很少见，这表明HCC中MAPK/ERK信号通路的激活可能存在其他机制[31]。例如，早期的研究表明，ERK通路的研究促成了多激酶抑制剂索拉非尼的开发，这一药物是人类HCC靶向治疗的第一个有效系统性药物[32]。

此外，JNK和p38在HCC发展中的功能和分子机制也得到了研究，尤其是通过小鼠模型的研究，这些激酶的异常激活与肝细胞的增殖和存活相关[32]。研究显示，JNK信号通路在HCC的病理过程中起着核心作用，尤其是在慢性炎症的背景下，JNK的激活与HCC的发生密切相关[33]。

在信号转导通路中，MAPK通路的异常激活会导致细胞增殖失控和凋亡抵抗，这些变化是HCC恶性表型的重要组成部分。慢性肝病与肝内炎症相关，促使细胞信号通路的失调，从而引发肝细胞的增殖，为肿瘤的发生奠定基础[34]。因此，靶向这些信号通路可能为HCC的治疗提供新的策略，研究人员正在探索通过抑制MAPK信号通路的相关分子来逆转或延缓肝癌的发生[35]。

综上所述，MAPK信号通路在肝细胞癌的发生和发展中发挥着重要作用，理解这一信号通路的异常激活机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。

5 肝微环境的影响 ​

5.1 炎症与免疫微环境 ​

肝细胞癌（HCC）的发生和发展与肝微环境中的炎症和免疫微环境密切相关。HCC是一种高度致命的癌症，其发生通常与慢性肝病、肝炎病毒感染、酒精滥用和代谢综合症等因素相关。这些因素导致肝脏的慢性炎症，从而促进了肝细胞的恶性转化和肿瘤的形成。

首先，慢性炎症通过产生炎症细胞因子和自由基，诱导细胞的恶性转化、促进肿瘤细胞的增殖以及诱导肿瘤血管生成。这一过程涉及到肝脏内的多种细胞类型，包括癌相关成纤维细胞、调节性T细胞、髓源抑制细胞和M2型巨噬细胞等。这些细胞通过激活癌细胞的生长信号通路，抑制效应T细胞的活性，促进肝星状细胞的活化，从而建立了一个抑制免疫反应的微环境[36]。

其次，肝脏的免疫微环境也起着关键作用。肝脏是一个免疫耐受的器官，其特有的微环境使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视。这种免疫逃逸的机制包括肿瘤细胞的表面抗原变化、抑制性细胞因子的释放以及免疫抑制细胞的招募。研究表明，肝脏中的免疫细胞，如肝脏巨噬细胞和自然杀伤细胞，在HCC的发生和发展中扮演了重要角色[37][38]。

此外，HCC的微环境还受到非免疫细胞成分的影响，如肝脏内的基质细胞和细胞外基质。肝细胞的损伤和再生循环导致肝纤维化，这一过程又进一步促进了肝细胞的癌变。肝纤维化和HCC的发生之间存在着密切的联系，慢性炎症状态下的纤维化微环境为肿瘤的生长提供了有利条件[5][9]。

最后，HCC的治疗面临着挑战，因为传统的治疗方法（如化疗和放疗）在这种特定的免疫微环境中效果有限。近年来，免疫疗法的快速发展为HCC的治疗提供了新的方向。通过靶向肿瘤微环境，尤其是针对免疫抑制的机制，可能为改善HCC患者的预后带来新的希望[39][40]。

综上所述，肝细胞癌的发生和发展是一个复杂的过程，涉及到炎症、免疫微环境及其相互作用的多重机制。这些机制的深入理解为开发新的治疗策略提供了基础。

5.2 细胞外基质的重塑 ​

肝细胞癌（HCC）的发生和进展与肝微环境中的细胞外基质（ECM）的重塑密切相关。ECM不仅为肝细胞提供了附着的支架，还在调节肿瘤细胞行为、促进肿瘤发生及转移中发挥重要作用。

首先，肝微环境中的ECM在HCC的发展过程中经历了显著的重塑。这种重塑通常伴随着ECM成分的改变，包括胶原蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖等的表达变化。例如，Duncan（2013）指出，HCC期间ECM的转录组发生了显著变化，关键的ECM基因在HCC中表现出差异表达，这可能影响其生物活性[41]。这种重塑使得肝脏微环境变得更加适合肿瘤细胞的生长和转移。

其次，肝脏纤维化是HCC的重要前驱状态，纤维化导致ECM的异常积累和结构变化，从而影响肝脏的生物力学特性。根据Roy等人（2023）的研究，肝细胞癌的肿瘤微环境受到“无序”ECM的影响，这种ECM的改变使得癌细胞更易受到机械应力和信号的影响，进而促进肿瘤的进展[42]。在HCC细胞的培养中，若在模拟的肝硬化ECM中生长，这些细胞的增殖和迁移能力显著增强，且对化疗药物的抵抗性也增加[43]。

此外，细胞外基质的重塑还与肝脏的代谢环境变化密切相关。Zhang等人（2024）指出，HCC细胞通过重塑肝脏的代谢微环境，包括脂质代谢的改变，促进了肿瘤细胞的扩散和转移，这种恶性循环进一步推动了HCC的进展[44]。

在肝细胞癌的转移过程中，ECM的成分和结构变化会影响肿瘤细胞的表型转变，尤其是上皮-间质转化（EMT）。研究表明，肝脏微环境中的ECM可以通过增强基质金属蛋白酶的活性和调节抗肿瘤免疫，促进HCC的侵袭和转移[45]。这种微环境中的细胞和非细胞成分的相互作用为HCC的转移提供了有利条件。

综上所述，肝细胞癌的发生和发展与细胞外基质的重塑密切相关。ECM的变化不仅影响肝细胞的行为，还通过改变微环境的生物力学特性和代谢状态，促进了肿瘤的侵袭和转移。这一过程的深入理解为HCC的治疗提供了新的潜在靶点。

6 未来研究方向与临床应用 ​

6.1 新型生物标志物的发现 ​

肝细胞癌（HCC）的发生机制复杂，涉及多种分子和细胞信号通路的相互作用。HCC的发病机制包括肿瘤抑制基因和致癌基因的失衡、分子信号通路的异常激活、HCC细胞的分化以及血管生成的调控等[46]。这些机制的破坏导致了肝细胞的恶性转化和肿瘤的进展[47]。

在HCC的研究中，代谢重编程被认为是癌症的一个标志特征，HCC细胞通常会从氧化磷酸化途径转向糖酵解途径，以满足快速细胞增殖的需求并为肿瘤进展提供有利的微环境[48]。此外，长链非编码RNA（lncRNA）在HCC的发生和发展中也发挥着重要作用，其通过与DNA、RNA或蛋白质的相互作用来调节基因表达[49]。

近年来，生物标志物的发现为HCC的早期诊断和治疗提供了新的方向。通过整合蛋白组学、基因组学和转录组学的方法，研究者们能够识别与HCC相关的生物标志物。例如，S100A9和granulin等蛋白标志物被发现与HCC的炎症反应和肿瘤转移相关[50]。这些生物标志物不仅有助于HCC的早期检测，还可能成为未来治疗的靶点。

当前，针对HCC的治疗方法主要包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、单克隆抗体和免疫治疗等。然而，由于HCC的侵袭性和耐药性，治疗效果仍然不尽如人意[47]。因此，探索新的靶向治疗和生物标志物对于改善HCC患者的预后至关重要。

未来的研究应聚焦于以下几个方面：一是进一步揭示HCC的分子机制，特别是与代谢重编程和细胞信号通路相关的机制；二是开发多生物标志物面板，以提高早期诊断的准确性；三是利用人工智能和“组学”技术，推动HCC生物标志物的研究和临床应用[51]。通过这些努力，有望为HCC的早期检测和个体化治疗提供新的策略和思路。

6.2 靶向治疗与免疫治疗 ​

肝细胞癌（HCC）是一种复杂的恶性肿瘤，其发病机制涉及多种因素，包括环境和遗传因素的复杂相互作用。HCC的发生通常与慢性肝病、病毒性肝炎、酗酒及其他肝硬化病因密切相关。以下是HCC的主要发病机制及其在靶向治疗与免疫治疗中的临床应用与未来研究方向。

HCC的发病机制主要体现在以下几个方面：

  1. 分子信号通路的异常激活：HCC的发生与多条信号转导通路的异常激活密切相关，例如PI3K/AKT/mTOR通路、RAF/MEK/ERK通路、WNT/β-catenin通路等。这些通路的异常激活会导致细胞增殖、存活及血管生成的失调，进而促进肿瘤的发生和发展[6]。

  2. 遗传和表观遗传改变：研究发现，HCC中存在多种遗传改变，包括突变、染色体不稳定性及单核苷酸多态性等，这些改变可能是肝细胞癌发生的驱动突变[2]。同时，表观遗传学的改变也在HCC的发生中起到重要作用，例如DNA甲基化和组蛋白修饰的变化，这些改变可能影响基因表达并促进肿瘤的发生[10]。

  3. 肿瘤微环境的影响：HCC的肿瘤微环境（TME）由多种免疫细胞和成纤维细胞组成，这些细胞通过相互作用影响肿瘤的进展。TME的免疫抑制特性使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视，促进肿瘤的进展和转移[52]。

在靶向治疗方面，针对HCC的靶向药物主要包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如索拉非尼（Sorafenib），该药物已成为晚期HCC的标准治疗选择，尽管其疗效有限[53]。未来的研究方向包括探索新的靶向药物，特别是针对肿瘤特异性信号通路的药物，以提高治疗效果并减少毒副作用[46]。

在免疫治疗方面，HCC的免疫治疗正在迅速发展。最近的研究显示，免疫检查点抑制剂（如阿特珠单抗与贝伐单抗的联合应用）在治疗晚期HCC中显示出优于传统疗法的生存获益[54]。然而，只有少数患者对免疫治疗有反应，因此，了解肿瘤微环境中免疫细胞的作用及其对免疫治疗的影响至关重要[55]。未来的研究将集中在开发新型免疫治疗策略，优化现有治疗方案，以及探索新的生物标志物，以提高HCC患者的治疗效果[47]。

综上所述，HCC的发病机制复杂多样，涉及分子信号通路、遗传和表观遗传改变以及肿瘤微环境等多个方面。靶向治疗与免疫治疗的结合有望为HCC患者提供更有效的治疗方案，未来的研究应继续深入探讨这些机制，以推动新疗法的开发和临床应用。

7 总结 ​

本报告系统性地综述了肝细胞癌（HCC）的发病机制，揭示了其复杂的多因素特征。首先，HCC的流行病学特征显示，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升，尤其是在高危人群中，慢性肝炎病毒感染、代谢性疾病等因素显著增加了HCC的风险。其次，发病机制方面，病毒感染、遗传易感性、表观遗传学改变、细胞信号通路的异常以及肝微环境的影响等因素相互交织，共同促进了HCC的发生与发展。特别是Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR及MAPK信号通路的异常激活，被认为是HCC的关键驱动因素。肝微环境中的炎症反应及免疫逃逸机制，也为肿瘤的进展提供了有利条件。未来的研究方向应聚焦于新型生物标志物的发现及其在早期诊断中的应用，同时探索靶向治疗与免疫治疗的结合，以提高HCC患者的预后。综上所述，深入理解HCC的发病机制将为早期诊断、靶向治疗及个体化治疗提供重要的理论基础和实践指导。

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