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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

细胞因子风暴的机制是什么？ ​

摘要 ​

细胞因子风暴是一种严重的免疫反应，特征是体内大量细胞因子的异常释放，导致组织损伤和多脏器功能障碍。该现象在感染性疾病（如新冠病毒感染、流感）及自身免疫疾病中扮演着重要角色。研究表明，细胞因子风暴的发生与多种细胞类型、信号转导通路及细胞因子之间的复杂相互作用密切相关。细胞因子风暴通常表现为高热、呼吸困难、低血压及器官衰竭等临床症状，其机制涉及免疫系统的过度反应、细胞因子的正反馈循环及细胞间的相互作用。诱导细胞因子风暴的因素包括感染、免疫失调及药物治疗等，且不同病理状态下的表现存在差异。主要的信号通路如JAK-STAT通路、Toll样受体及NLRP3炎症小体在细胞因子风暴中发挥关键作用。巨噬细胞和T细胞等免疫细胞在细胞因子风暴的进程中扮演重要角色，既参与炎症反应，又可能加重组织损伤。细胞因子风暴的管理需要多学科的协作，目前的治疗策略主要集中在抑制异常的炎症反应。未来的研究应集中在细胞因子风暴的机制解析及新的治疗策略开发，以改善患者预后。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 细胞因子风暴的定义与特征
    • 2.1 细胞因子风暴的定义
    • 2.2 细胞因子风暴的临床特征
  • 3 诱导细胞因子风暴的因素
    • 3.1 感染因素
    • 3.2 自身免疫因素
    • 3.3 药物及治疗因素
  • 4 细胞因子风暴的信号转导通路
    • 4.1 主要信号通路概述
    • 4.2 细胞因子与受体的相互作用
    • 4.3 负反馈机制
  • 5 参与细胞因子风暴的细胞类型
    • 5.1 T细胞的作用
    • 5.2 巨噬细胞的作用
    • 5.3 其他免疫细胞的参与
  • 6 细胞因子风暴的临床影响及治疗策略
    • 6.1 细胞因子风暴的病理生理学影响
    • 6.2 现有治疗方法
    • 6.3 未来研究方向
  • 7 总结

1 引言 ​

细胞因子风暴是一种严重的免疫反应，特征是体内大量细胞因子的异常释放，导致组织损伤和多脏器功能障碍。这一现象不仅在感染性疾病中显著，如新冠病毒感染（COVID-19）和流感病毒感染，还在自身免疫疾病及癌症治疗中扮演着重要角色。近年来，随着对细胞因子风暴机制的深入研究，越来越多的证据表明，细胞因子风暴的发生与多种细胞类型、信号转导通路及细胞因子之间的复杂相互作用密切相关[1][2]。因此，了解细胞因子风暴的机制对于阐明其在不同疾病中的作用及临床干预具有重要意义。

细胞因子风暴的研究意义不仅在于揭示其病理生理学基础，还在于为临床提供潜在的治疗靶点。研究显示，细胞因子风暴的发生常伴随着免疫系统的过度激活，导致严重的临床后果，如急性呼吸窘迫综合征、脏器衰竭等[3][4]。例如，在COVID-19患者中，细胞因子风暴被认为是导致高死亡率的重要因素之一，相关的临床表现包括高热、呼吸困难和多脏器损伤[5][6]。此外，细胞因子风暴在治疗反应中也扮演着双刃剑的角色，一方面可以帮助清除病原体，另一方面却可能引发严重的免疫损伤[7][8]。

当前，细胞因子风暴的研究现状显示，尽管我们对其机制有了一定的认识，但仍缺乏系统的理解。现有文献指出，细胞因子风暴的诱导因素多样，包括感染、免疫失调、药物治疗等[1][3]。不同的病理状态下，细胞因子风暴的特征和表现也有所不同，涉及多种信号通路的激活和细胞间的复杂相互作用[9][10]。因此，进一步的研究需要集中在细胞因子风暴的具体机制上，以便为临床干预提供更为有效的策略。

本报告将围绕细胞因子风暴的机制进行综述，内容组织如下：首先，将对细胞因子风暴的定义与特征进行介绍，包括其临床表现；接着，分析诱导细胞因子风暴的主要因素，涵盖感染、免疫和治疗相关因素；随后，探讨细胞因子风暴的信号转导通路，重点讨论细胞因子与受体的相互作用及负反馈机制；然后，分析参与细胞因子风暴的主要细胞类型，特别是T细胞和巨噬细胞的作用；最后，讨论细胞因子风暴对机体的临床影响以及当前的治疗策略和未来研究方向。

通过对细胞因子风暴机制的系统分析，本报告旨在揭示其在不同病理状态下的复杂性，进而为未来的研究和临床应用提供参考。希望通过本综述的研究，能够为深入理解细胞因子风暴及其相关疾病的机制提供新的视角，并推动相应的治疗策略的开发。

2 细胞因子风暴的定义与特征 ​

2.1 细胞因子风暴的定义 ​

细胞因子风暴（cytokine storm）是一种病理生理状态，表现为大量细胞因子在体内的异常释放，通常伴随着强烈的全身性炎症反应和多脏器功能衰竭。这种现象常见于各种感染性和非感染性疾病，尤其是在感染后，机体的免疫系统因过度反应而导致的炎症损伤。

细胞因子风暴的定义可以从以下几个方面进行阐述：

  1. 过度的免疫反应：细胞因子风暴通常发生在机体对外部刺激（如病毒、细菌或其他病原体）的过度免疫反应中。这种反应并不是简单的免疫应答，而是由于免疫系统失控，导致大量细胞因子的异常分泌，从而引发一系列病理变化（Tang et al., 2021; Karki & Kanneganti, 2021）。

  2. 细胞因子的作用：细胞因子是由免疫细胞产生的小分子蛋白，它们在细胞间进行信号传递，调节免疫反应。在正常情况下，细胞因子有助于协调免疫系统的反应，但在细胞因子风暴中，细胞因子的过量释放会导致严重的组织损伤和器官功能障碍（Chan et al., 2021; Gu et al., 2021）。

  3. 病理特征：细胞因子风暴的临床表现包括高热、呼吸困难、低血压、器官衰竭等。其病理机制涉及细胞因子之间的正反馈循环，特定细胞因子、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活炎症细胞死亡，进一步促进细胞因子的分泌（Karki & Kanneganti, 2021; Shabrish & Mittra, 2021）。

  4. 相关疾病：细胞因子风暴不仅与感染性疾病相关，如新冠病毒（SARS-CoV-2）感染、流感等，还与某些自体免疫疾病、肿瘤及其他炎症性疾病有关（Ye et al., 2020; Macciò et al., 2021）。

总之，细胞因子风暴是一种复杂的病理状态，涉及多种细胞因子的异常释放及其引发的炎症反应，其机制仍在不断研究中，以期为临床治疗提供新的思路和策略。

2.2 细胞因子风暴的临床特征 ​

细胞因子风暴（cytokine storm）是指一种由免疫系统过度激活引发的急性病理生理状态，其特征为细胞因子的剧烈释放、全身性炎症反应以及多脏器功能衰竭。这种现象通常与多种感染性疾病相关，包括新冠病毒（COVID-19）等病毒感染。细胞因子风暴的机制复杂，涉及多种细胞类型和信号通路。

细胞因子风暴的诱导机制主要包括以下几个方面：

  1. 免疫系统的过度反应：在感染发生时，免疫系统被激活，导致大量细胞因子的产生。细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等在此过程中起着重要作用。这些细胞因子不仅用于细胞间的信号传递，还在适应性免疫反应中发挥关键作用，但其过量释放会导致组织损伤和器官功能障碍[1][2]。

  2. 正反馈机制：研究表明，细胞因子的释放与细胞死亡途径之间存在正反馈环路。某些细胞因子、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活炎症性细胞死亡，从而导致进一步的细胞因子分泌[2]。这一机制使得细胞因子风暴的发生更加迅速和剧烈。

  3. 细胞类型的参与：多种免疫细胞参与细胞因子风暴的进程，包括中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。这些细胞在病原体感染后被招募到感染部位，释放细胞因子以调节炎症反应[3]。中性粒细胞在此过程中扮演了双重角色，既促进炎症，又有助于在病理性炎症后恢复稳态[3]。

  4. 外源性和内源性刺激：细胞因子风暴不仅发生在感染性疾病中，也可能出现在非感染性疾病中，如自身免疫疾病或肿瘤治疗后。外源性刺激（如病毒、细菌等感染）和内源性刺激（如细胞死亡释放的内源性分子）均可引发细胞因子风暴[1][5]。

  5. 代谢变化：在新冠病毒感染的情况下，单核细胞和巨噬细胞在感染后会适应其代谢，表现出高度的糖酵解能力，这一过程促进了病毒的复制并引发细胞因子风暴[11]。此外，细胞因子风暴的发生与氧化应激密切相关，细胞因子的过量释放会导致活性氧（ROS）的产生，从而进一步加剧炎症反应[12]。

细胞因子风暴的临床特征表现为高热、呼吸急促、低血氧、器官功能障碍等症状。严重情况下，患者可能发展为急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、多脏器功能衰竭甚至死亡[5][13]。这种状态的发生与患者的基础疾病、免疫状态以及治疗措施密切相关，临床上常需要采取针对性的治疗策略以控制炎症反应，改善患者预后[1]。

3 诱导细胞因子风暴的因素 ​

3.1 感染因素 ​

细胞因子风暴是一种强烈的免疫反应，通常由感染引发，涉及多种细胞因子的异常释放，导致系统性炎症反应和组织损伤。不同的病原体通过多种机制诱导细胞因子风暴，以下是一些主要的感染因素及其机制。

首先，病毒感染，尤其是流感病毒和新型冠状病毒（SARS-CoV-2），常常引发细胞因子风暴。在流感病毒感染中，细胞因子风暴的机制包括通过肺部内皮细胞的放大环路，促使干扰素（IFN）产生细胞和被病毒感染的肺上皮细胞释放大量细胞因子（Oldstone 2013）。这种早期的免疫反应可能会导致严重的肺损伤和高死亡率。

其次，特定的免疫细胞，如CD8+ T细胞，在病毒感染后期也可引发细胞因子风暴。例如，在小鼠的肺炎病毒感染模型中，CD8+ T细胞在感染后5天进入肺部，通过产生γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）来启动细胞因子风暴（Walsh et al. 2014）。这种适应性免疫反应的过度激活，进一步加重了肺部的炎症和损伤。

此外，细菌感染同样可以引起细胞因子风暴。在细菌感染中，内源性和外源性细胞因子共同作用，导致持续的炎症反应（Clark & Vissel 2017）。例如，细菌毒素通过激活巨噬细胞和其他免疫细胞，促使它们释放大量的促炎细胞因子，形成一种自我放大的循环，导致更严重的组织损伤。

不同个体的生物学差异，如性别、年龄和肥胖，也会影响细胞因子风暴的发生。例如，流感病毒感染时，肥胖个体可能表现出更严重的细胞因子风暴（Gu et al. 2021）。这些生物学因素可能通过调节免疫系统的反应，影响细胞因子的产生和释放。

综上所述，细胞因子风暴的诱导机制复杂，涉及多种感染因素及其与宿主免疫反应的相互作用。了解这些机制不仅有助于揭示细胞因子风暴的病理生理学，还为开发针对性的治疗策略提供了理论基础，以减轻感染引起的免疫过度反应和相关的组织损伤。

3.2 自身免疫因素 ​

细胞因子风暴是一种由免疫系统过度反应引起的病理状态，特征是细胞因子的迅速释放和系统性炎症反应。诱导细胞因子风暴的机制复杂，涉及多种细胞类型和信号通路。

首先，细胞因子风暴通常是在急性系统性感染后，免疫系统被过度激活的结果。在这种情况下，细胞因子的释放模式因病原体的不同而异，参与细胞因子风暴的细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。这些细胞通过释放各种细胞因子促进炎症，并在病理性炎症后促进恢复正常的稳态[3]。

其次，效应记忆CD4+ T细胞（TEM）在细胞因子风暴中扮演了重要角色。研究表明，TEM通过与髓系细胞的相互作用，诱导一种独特的炎症转录谱。这种炎症反应与经典的模式识别受体（PRR）激活无关，而是通过TEM对髓系细胞上CD40和肿瘤坏死因子受体（TNFR）的激活来驱动。这一机制的揭示表明，TEM的作用可能是导致细胞因子风暴及相关自身免疫病理的主要驱动因素[14]。

此外，细胞因子风暴还与多种自身免疫疾病及其治疗相关。在这些情况下，细胞因子风暴不仅会导致组织损伤和多脏器衰竭，还可能通过正反馈机制与细胞死亡通路相互作用，从而进一步加剧炎症反应。特定的细胞因子、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）可以激活炎症性细胞死亡，导致更多细胞因子的分泌[2]。

最后，环境因素与遗传易感性相结合，也可能在细胞因子风暴的发生中起到重要作用。环境诱导的自身免疫模型显示，特定的环境因素可能与遗传和随机因素共同作用，促进自身免疫疾病的发生。这些模型的研究揭示了不同系统性自身免疫疾病之间在分子和细胞机制上的差异[15]。

综上所述，细胞因子风暴的诱导机制涉及复杂的免疫细胞相互作用、细胞因子的异常释放、环境因素的影响以及遗传易感性等多方面因素。这些机制的深入理解为针对细胞因子风暴的治疗策略提供了潜在的干预靶点。

3.3 药物及治疗因素 ​

细胞因子风暴是一种由免疫系统过度激活引起的急性病理状态，其特征是细胞因子释放的激增和系统性炎症反应，常导致多脏器功能衰竭。诱导细胞因子风暴的机制复杂，涉及多种细胞类型和信号通路。

首先，细胞因子风暴的诱导通常与病原体感染有关。在感染性疾病中，细菌或病毒的入侵可以触发免疫系统的强烈反应，导致细胞因子的大量释放。例如，流感病毒感染时，过量的细胞因子会导致严重的免疫病理状态，这种病理状态的形成与个体的生物因素（如性别、年龄和肥胖）密切相关，这些因素会影响细胞因子风暴的严重程度[4]。

其次，细胞因子风暴的发生与免疫细胞的过度活化密切相关。细胞因子风暴综合征（CSS）是由免疫系统过度激活引起的一系列临床表现，研究表明细胞因子的释放与细胞死亡通路之间存在正反馈循环。特定的细胞因子、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）能够激活炎症性细胞死亡，进而导致进一步的细胞因子分泌[2]。

在治疗方面，针对细胞因子风暴的治疗策略主要集中在抑制异常的炎症反应和细胞因子的产生。例如，研究表明，核因子红细胞2相关因子2（NRF2）可以通过调节抗氧化和解毒酶的表达来减轻炎症反应，因此被视为预防和治疗细胞因子风暴的潜在靶点[12]。此外，针对特定信号通路的治疗方法，如JAK-STAT通路、Toll样受体等，已被开发或正在研究中，以减轻细胞因子风暴引起的损伤[16]。

最后，细胞因子风暴的管理需要多学科团队的协作，包括清除异常的炎症或免疫系统激活、维持重要脏器功能、治疗基础疾病及提供生命支持治疗等策略。这种综合管理策略在应对细胞因子风暴引起的多脏器损伤中至关重要[16]。

综上所述，细胞因子风暴的诱导机制涉及复杂的细胞间相互作用和多种信号通路的激活，针对这些机制的治疗策略也在不断发展，以期改善临床结果。

4 细胞因子风暴的信号转导通路 ​

4.1 主要信号通路概述 ​

细胞因子风暴（Cytokine Storm, CS）是一种严重的全身性炎症综合征，其特征是免疫细胞的过度激活以及循环细胞因子水平的显著升高。其发病机制涉及多种信号通路的相互作用，以下是主要的信号转导通路概述。

首先，JAK-STAT通路在细胞因子风暴的发病机制中起着关键作用。该通路通过介导细胞因子信号传导，调节免疫反应的强度和持续时间。研究表明，细胞因子风暴的发生与干扰素（IFN）尤其是IFN-γ的作用密切相关，这些细胞因子通过JAK-STAT通路引发T淋巴细胞的异常增殖和活化，从而导致宏观激活综合征（SJIA-MAS）等严重并发症的发生[17]。

其次，Toll样受体（TLR）在细胞因子风暴中也发挥了重要作用。TLR作为主要的模式识别受体，能够识别微生物相关的分子模式（MAMPs）和损伤相关的分子模式（DAMPs）。一旦识别到这些模式，TLR便会激活下游信号通路，释放多种促炎介质（如细胞因子、趋化因子、干扰素等），引发急性炎症反应[18]。此外，TLR的激活与宿主的遗传背景以及病原体的逃逸机制密切相关，可能导致严重的全身性炎症反应，即脓毒症和细胞因子风暴[3]。

NLRP3炎症小体也是细胞因子风暴中的一个重要信号通路。它通过感知细胞内的病原体和损伤信号，激活促炎细胞因子的分泌，如白细胞介素-1β（IL-1β），从而增强炎症反应[16]。这一机制在多种感染性疾病和自身免疫性疾病中都得到了证实。

另外，内皮细胞在细胞因子风暴的调控中也起着核心作用。研究表明，内皮细胞通过表达S1P(1)受体，调节细胞因子的产生和免疫细胞的浸润，从而影响细胞因子风暴的发生[19]。在流感病毒感染中，内皮细胞的功能障碍与细胞因子风暴的严重程度直接相关，调节内皮细胞的信号通路可能为治疗提供新的思路。

总之，细胞因子风暴的机制涉及多个复杂的信号通路，包括JAK-STAT通路、TLR通路、NLRP3炎症小体及内皮细胞信号通路等。这些信号通路相互交织，影响着免疫反应的强度和持续性，进而导致严重的临床表现和多脏器功能衰竭。因此，针对这些通路的治疗策略正在积极研究中，以期降低细胞因子风暴的相关死亡率和病理损伤[13][20]。

4.2 细胞因子与受体的相互作用 ​

细胞因子风暴（cytokine storm）是一种严重的全身性炎症综合征，其特征是免疫细胞的过度激活和循环细胞因子的显著增加。细胞因子风暴的发生涉及多个信号转导通路和细胞因子与受体的相互作用，以下是其主要机制的详细探讨。

首先，细胞因子风暴的诱发通常是由于病原体感染或其他免疫刺激导致的。Toll样受体（TLRs）是识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的重要模式识别受体。TLRs的激活引发下游信号通路，导致多种促炎介质（如细胞因子、趋化因子和干扰素）的释放，这些介质的过量产生可以导致急性炎症反应，进而引发细胞因子风暴（Kumar 2020）[18]。

细胞因子风暴的另一个重要机制是细胞死亡通路的激活。研究表明，某些细胞因子和病原体相关的分子模式可以激活炎症性细胞死亡，形成正反馈回路，进一步加剧细胞因子的分泌。这种正反馈机制在细胞因子风暴的病理过程中起着关键作用（Karki & Kanneganti 2021）[2]。

此外，JAK-STAT信号通路在细胞因子风暴的发病机制中也扮演了重要角色。该通路通过细胞因子与其受体的结合，激活下游信号传导，导致细胞因子的合成和释放。细胞因子风暴的形成往往伴随着JAK-STAT通路的异常激活，进而引发多脏器损伤（Nie et al. 2025）[16]。

在细胞因子风暴中，内皮细胞被认为是细胞因子放大的核心调节者。研究显示，内皮细胞通过表达特定受体（如S1P(1)受体）调节细胞因子的产生，并在免疫细胞的浸润和细胞因子的释放中发挥重要作用（Teijaro et al. 2011）[19]。

细胞因子与受体的相互作用是细胞因子风暴的重要环节。细胞因子通过与其特定受体结合，启动细胞内信号转导，导致细胞功能的改变。这种相互作用不仅涉及到免疫细胞的激活，还可能引发非免疫细胞的反应，进而影响全身的炎症状态（Tisoncik et al. 2012）[21]。

综上所述，细胞因子风暴的机制复杂，涉及多条信号通路的相互作用以及细胞因子与其受体的动态交互。这些机制的深入理解有助于开发针对细胞因子风暴的治疗策略，以减轻其对机体的危害。

4.3 负反馈机制 ​

细胞因子风暴（cytokine storm）是一种严重的系统性炎症综合症，主要表现为免疫细胞的过度激活和循环细胞因子的显著增加。这一病理过程涉及多种信号转导通路和负反馈机制。

首先，细胞因子风暴的发生通常与免疫系统对病原体的反应有关。主要的信号转导通路包括JAK-STAT通路、Toll样受体（TLR）通路、NLRP3炎症小体等。这些通路在细胞因子风暴的发病机制中扮演了重要角色。例如，TLR作为主要的模式识别受体（PRR），能够识别微生物相关分子模式（MAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），并激活下游信号通路，释放多种促炎介质，如细胞因子、趋化因子和干扰素等，从而引发急性炎症反应（Kumar 2020）[18]。

在细胞因子风暴的过程中，存在一种正反馈机制，即细胞因子的释放可以进一步诱导细胞死亡途径，从而导致更多细胞因子的分泌。这种正反馈循环会加剧炎症反应，导致组织损伤和多脏器功能衰竭（Karki 2021）[2]。

然而，机体也具备一定的负反馈机制来调控炎症反应，以维持免疫稳态。负反馈机制的激活通常是通过多种内源性负调节因子实现的，这些因子能够抑制TLR信号通路的活性。例如，某些基因和过程被认为在这些负反馈机制中发挥了重要作用，这为开发针对细胞因子风暴相关疾病的新型治疗药物提供了潜在的靶点（Kumar 2020）[18]。

此外，细胞因子风暴还与神经内分泌系统的相互作用有关，特别是胆碱能抗炎通路在调节细胞因子反应中的作用。通过迷走神经传递的信号可以抑制细胞因子的释放，从而为治疗由细胞因子过度活跃引起的疾病提供了新的思路（Gallowitsch-Puerta 2005）[22]。

总之，细胞因子风暴的机制复杂，涉及多条信号转导通路的相互作用及其调控，包括正反馈和负反馈机制。这些机制的深入理解不仅有助于阐明细胞因子风暴的病理生理过程，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。

5 参与细胞因子风暴的细胞类型 ​

5.1 T细胞的作用 ​

细胞因子风暴是一种由免疫系统过度反应引起的病理状态，涉及大量细胞因子的释放，导致系统性炎症和多脏器功能障碍。参与细胞因子风暴的细胞类型主要包括T细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞以及其他免疫细胞。

在细胞因子风暴的机制中，T细胞尤其是CD8+ T细胞起着关键作用。根据Walsh等人（2014年）的研究，特定的病毒特异性CD8+ T细胞在感染后期（例如，肺炎病毒感染）会浸润到肺部，产生伽马干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），从而引发细胞因子风暴。这种细胞因子风暴的发生是由于T细胞对病毒的免疫应答过于强烈，导致了组织损伤和炎症的加剧[23]。

此外，Yang等人（2022年）通过单细胞RNA测序分析发现，在严重COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液中，观察到了一个新亚群的严重耗竭CD8 T细胞（Exh T_CD8），它们共表达多种抑制性受体。巨噬细胞是细胞因子风暴的主要来源，它们释放的细胞因子（如CXCL10、CXCL11等）与Exh T_CD8细胞上的抑制性受体相互作用，形成细胞因子-受体轴，这一机制可能促进了T细胞的耗竭并与细胞因子风暴密切相关[24]。

另外，T细胞还通过与髓系细胞的相互作用，激活一系列促炎症的转录程序。McDaniel等人（2022年）指出，效应记忆T细胞（TEM）通过与髓系细胞上的CD40和肿瘤坏死因子受体（TNFR）结合，驱动了炎症反应的产生，这种PRR独立的“新生”炎症是细胞因子风暴的一个重要触发因素[14]。

在对细胞因子风暴的治疗策略方面，阻断T细胞与髓系细胞之间的相互作用，或是抑制特定的细胞因子信号通路，可能有助于减轻细胞因子风暴的病理影响[14][24]。总之，T细胞在细胞因子风暴中扮演着双重角色，既是免疫应答的执行者，也可能是导致病理状态加重的关键因素。

5.2 巨噬细胞的作用 ​

细胞因子风暴（cytokine storm）是一种由多种细胞因子异常释放引起的急性全身性炎症反应，通常与感染、免疫疾病及某些治疗相关。细胞因子风暴的机制复杂，涉及多种细胞类型的相互作用，特别是巨噬细胞在这一过程中发挥了关键作用。

细胞因子风暴的发病机制主要包括以下几个方面：

  1. 细胞因子的异常产生：在细胞因子风暴中，宿主的免疫系统被过度激活，导致大量促炎细胞因子的产生。这些细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）等，它们通过促进炎症反应，加剧组织损伤[1][25]。

  2. 巨噬细胞的作用：巨噬细胞是细胞因子风暴中重要的效应细胞，它们不仅在炎症反应中发挥中心作用，还在调节免疫反应中起到关键作用。在细胞因子风暴的发生过程中，巨噬细胞的M1型极化（促炎型）通常增加，导致更多的促炎细胞因子释放[26][27]。研究表明，巨噬细胞的功能失调与细胞因子风暴的发生密切相关，因此，针对巨噬细胞的治疗策略被认为是一种潜在的治疗方法[28]。

  3. 细胞间的相互作用：细胞因子风暴的发生并非单一细胞的作用，而是多种免疫细胞之间复杂的相互作用。例如，巨噬细胞与中性粒细胞之间的沟通通过外泌体转移等机制调节炎症反应，这种细胞间的交流能够影响巨噬细胞的活化状态和细胞因子的产生[29]。此外，巨噬细胞的极化状态也受到周围微环境和其他免疫细胞（如T细胞和B细胞）的影响。

  4. 代谢重编程：在细胞因子风暴中，巨噬细胞的代谢状态发生改变，通常表现为糖酵解的增强和脂肪酸氧化的抑制。这种代谢重编程不仅影响细胞因子的产生，还影响巨噬细胞的功能和存活[30]。

  5. 炎症信号通路的激活：细胞因子风暴中，NF-κB和MAPK等信号通路的激活是促炎细胞因子产生的关键机制。这些信号通路的激活促进了炎症反应的持续性和增强[31]。

综上所述，细胞因子风暴的机制涉及多个方面，包括细胞因子的异常产生、巨噬细胞的极化及其在炎症中的作用、细胞间的相互作用、代谢重编程以及炎症信号通路的激活。针对这些机制的研究有助于开发新的治疗策略，以减轻细胞因子风暴带来的病理损伤。

5.3 其他免疫细胞的参与 ​

细胞因子风暴是一种由免疫系统过度激活引起的现象，特征为循环中细胞因子水平显著升高，通常发生在急性全身感染后。细胞因子风暴的诱导和进展涉及多种细胞类型，包括中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞等。这些细胞在炎症反应中发挥着重要作用，并在细胞因子风暴的发生中起到促进和调节的作用。

中性粒细胞作为先天免疫细胞之一，参与了炎症的介导，且在病理性炎症后促进稳态条件的恢复。它们在细胞因子风暴中的作用尤为显著，研究表明，中性粒细胞在多种临床情境下可能促进细胞因子风暴的发生[3]。此外，巨噬细胞在细胞因子风暴的调控中也起着关键作用，它们能够通过分泌多种细胞因子来调节炎症反应，并参与组织损伤的修复过程[1]。

细胞因子风暴的机制涉及细胞因子的释放和细胞死亡途径之间的正反馈环路。某些细胞因子、病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）可以激活炎症性细胞死亡，进一步导致细胞因子的分泌增加[2]。例如，在流感病毒感染中，内皮细胞被发现是细胞因子风暴的中心调控者，能够通过特定的信号通路调节细胞因子的产生和免疫细胞的浸润[19]。

在病毒感染引起的细胞因子风暴中，CD8+ T细胞的作用也不容忽视。研究表明，在某些病毒感染（如小鼠肺炎病毒感染）中，CD8+ T细胞在感染后期会渗透到肺部并释放干扰素-γ和肿瘤坏死因子α，启动细胞因子风暴的发生[23]。这一过程显示了适应性免疫反应在细胞因子风暴中的重要性。

综上所述，细胞因子风暴的机制涉及多种免疫细胞的参与及其相互作用，包括中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞及CD8+ T细胞等。它们通过复杂的信号通路和细胞因子网络，促进了细胞因子风暴的发生和发展。这些发现为针对细胞因子风暴的治疗策略提供了新的思路，强调了多组学免疫系统分析在开发更有效治疗策略中的潜力[1]。

6 细胞因子风暴的临床影响及治疗策略 ​

6.1 细胞因子风暴的病理生理学影响 ​

细胞因子风暴（cytokine storm, CS）是一种严重的全身性炎症综合征，主要表现为免疫细胞的过度激活和循环细胞因子水平的显著升高。其病理生理学机制复杂，涉及多个信号通路和细胞类型的相互作用。细胞因子风暴的发生通常与感染、免疫系统失调、或治疗干预等因素密切相关。

细胞因子风暴的机制主要包括以下几个方面：

  1. 免疫细胞的过度激活：细胞因子风暴的核心在于免疫系统的异常反应，导致大量炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等）的激活。这些细胞在应对病原体时会释放大量细胞因子，形成一个正反馈循环，从而加剧炎症反应[12]。

  2. 信号通路的参与：在细胞因子风暴的病理过程中，JAK-STAT通路、Toll样受体（TLR）、NLRP3炎症小体等信号通路发挥了重要作用。这些通路的激活促进了炎症因子的产生和释放，进一步导致组织损伤和多脏器功能衰竭[16]。

  3. 细胞因子的多样性：不同的病因引发的细胞因子风暴中，释放的细胞因子谱存在差异。研究表明，不同感染性疾病（如COVID-19、SARS、流感等）中的细胞因子风暴表现出不同的细胞因子模式和免疫反应，这与病原体的性质及宿主的免疫状态密切相关[32]。

  4. 氧化应激的影响：细胞因子风暴的发生与氧化应激密切相关。氧化应激可以增强炎症反应，导致更多的细胞因子释放，从而形成恶性循环。研究发现，核因子红细胞2相关因子2（NRF2）在维持细胞的氧化还原稳态中起着关键作用，其激活能够限制炎症反应，从而可能成为治疗细胞因子风暴的一个潜在靶点[12]。

细胞因子风暴的临床影响包括但不限于急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、急性心肌炎、和继发性血细胞吞噬综合症等。这些情况往往与高死亡率相关，因此及时识别和管理细胞因子风暴至关重要[16]。

在治疗策略方面，当前的研究重点包括针对炎症信号通路的干预、使用免疫抑制剂（如糖皮质激素）以及开发新的生物制剂。有效的治疗方案通常需要多学科合作，综合考虑炎症反应的控制、器官功能的保护及基础疾病的治疗[1]。总之，细胞因子风暴的管理需要深入理解其病理生理机制，以便制定更有效的治疗策略。

6.2 现有治疗方法 ​

细胞因子风暴是一种由免疫系统过度激活引起的严重全身性炎症反应，其机制复杂且多样化，涉及多种细胞和细胞因子的相互作用。细胞因子风暴的发生通常与急性系统性感染相关，尤其是在新冠病毒（COVID-19）等感染性疾病中表现得尤为明显。以下是细胞因子风暴的机制、临床影响及现有治疗策略的详细阐述。

细胞因子风暴的机制主要包括以下几个方面：

  1. 免疫细胞的过度激活：细胞因子风暴的发生通常伴随着免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）的过度激活。这些细胞在感染初期发挥保护作用，但在持续的病原体刺激下，它们可能释放大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等，形成正反馈回路，进一步加剧炎症反应[2]。

  2. 细胞死亡途径的激活：某些细胞因子和病原相关分子模式（PAMPs）能够激活炎症性细胞死亡途径，导致更多细胞因子的释放。这种机制在细胞因子风暴中起着关键作用，造成了组织损伤和多脏器功能衰竭[1]。

  3. 信号通路的异常激活：细胞因子风暴的发生与多条信号通路的异常激活密切相关，包括JAK-STAT通路、Toll样受体（TLR）信号通路和NLRP3炎症小体等。这些信号通路的过度激活导致了免疫细胞的异常功能，进一步推动了炎症反应的加剧[16]。

  4. 免疫失调：在细胞因子风暴中，免疫系统往往无法从先前的急性反应中恢复，导致适应性免疫反应的抑制和持续的炎症状态。这种免疫失调使得机体无法有效清除病原体，反而加重了组织损伤[33]。

细胞因子风暴的临床影响包括但不限于急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、心肌炎、血液系统疾病等，这些情况均可能导致高死亡率[3]。因此，针对细胞因子风暴的治疗策略尤为重要。

现有的治疗方法主要包括以下几种：

  1. 免疫抑制剂：如糖皮质激素（例如地塞米松），用于抑制过度的免疫反应，从而减轻炎症和组织损伤。糖皮质激素在COVID-19等疾病中已被证实能够降低死亡率[33]。

  2. 单克隆抗体：针对特定细胞因子的单克隆抗体（如针对IL-6的抗体）被用来中和促炎细胞因子，帮助控制炎症反应[34]。

  3. 靶向信号通路的药物：例如JAK抑制剂可以通过阻断细胞因子受体信号传导来减轻细胞因子风暴的影响[16]。

  4. 纳米医学：研究表明，纳米药物载体可以针对特定的免疫细胞，如巨噬细胞，降低细胞因子的产生，从而改善病人的预后[35]。

  5. 多学科管理：由于细胞因子风暴的复杂性，通常需要多学科团队的协作，包括炎症控制、维持重要脏器功能、治疗基础疾病等综合措施[16]。

综上所述，细胞因子风暴的机制复杂，涉及免疫细胞的异常激活、细胞死亡途径的激活和信号通路的异常激活等多种因素。针对这一病理过程的治疗策略也在不断发展，以期降低相关疾病的死亡率和改善患者的预后。

6.3 未来研究方向 ​

细胞因子风暴是一种严重的全身性炎症综合症，其特征是免疫细胞的过度激活和循环细胞因子的显著增加。这一病理过程与多种危及生命的情况密切相关，如急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、急性心肌炎、以及与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相关的细胞因子释放综合症（CRS）等。细胞因子风暴的机制复杂，涉及多条信号通路的激活，包括JAK-STAT通路、Toll样受体（TLR）、NLRP3炎症小体等[16]。

细胞因子风暴的发生通常是由于免疫系统对病原体的过度反应所致。在这一过程中，细胞因子的异常释放导致了持续的炎症反应，进而引发多脏器功能衰竭。研究表明，细胞因子风暴的诱导与多种细胞类型相关，包括中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞及自然杀伤细胞等[3]。这些细胞在病理过程中不仅参与炎症反应，还可能通过正反馈机制促进细胞死亡，进一步加剧细胞因子的释放[2]。

临床上，细胞因子风暴的影响表现为多脏器损伤和快速的免疫介导的组织损伤，导致生命威胁。有效的治疗策略需要综合考虑多方面因素，包括去除异常的炎症或免疫系统激活、维持重要脏器功能、治疗基础疾病及提供生命支持[16]。现有的治疗方法主要集中在抑制过度的炎症反应，使用糖皮质激素等药物以减轻症状，但其疗效仍然存在局限性[10]。

未来的研究方向可能集中在几个关键领域。首先，利用“多组学”免疫系统剖析，以开发更有效的治疗策略，减轻由各种疾病引起的细胞因子风暴[1]。其次，探索新的靶向治疗手段，尤其是针对细胞因子释放的信号通路，如NRF2的激活可能作为治疗细胞因子风暴的潜在靶点[12]。此外，纳米医学的应用也被认为是一种前景广阔的治疗方法，通过调节巨噬细胞的功能以减少细胞因子产生，改善患者预后[35]。

综上所述，细胞因子风暴的机制复杂且多样，其临床影响显著，未来的研究应致力于开发更有效的干预措施，以应对这一严重的免疫失调状态。

7 总结 ​

细胞因子风暴是一种由免疫系统过度激活引起的病理状态，其机制复杂且多样，涉及多种细胞类型的相互作用和多条信号通路的激活。通过对细胞因子风暴的深入研究，我们发现其在感染性疾病、自身免疫疾病及肿瘤治疗中均具有重要影响。尽管目前的治疗方法如免疫抑制剂和单克隆抗体在一定程度上有效，但仍存在疗效局限性和潜在副作用。因此，未来的研究应集中在探索新的靶向治疗策略上，尤其是针对细胞因子释放的信号通路的干预，以及利用多组学技术解析免疫系统的复杂性。纳米医学的应用也为减轻细胞因子风暴带来的病理损伤提供了新的思路。总之，细胞因子风暴的研究不仅为理解其在多种疾病中的作用提供了重要依据，也为临床干预提供了新的方向。

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