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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

PROTACs在靶向蛋白降解中的应用是什么？ ​

摘要 ​

PROTACs（Proteolysis Targeting Chimeras）是一种新兴的靶向蛋白降解技术，近年来在生物医学领域引起了广泛关注。该技术通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，能够选择性地降解特定靶蛋白，为癌症、神经退行性疾病及感染性疾病等领域的治疗提供了新的解决方案。PROTACs的核心机制在于其双功能结构，能够同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白的泛素化，从而促进其降解。近年来的研究表明，PROTACs在癌症治疗中表现出显著的疗效，尤其是在克服药物耐受性方面展现出独特的优势。此外，PROTACs在神经退行性疾病和免疫疾病中的应用潜力也逐渐被挖掘，研究者们正在探索其针对特定病理蛋白的靶向降解能力。尽管PROTACs在临床应用中面临选择性和生物利用度等挑战，但其催化特性和持久的药效使其成为未来药物开发的重要方向。通过对PROTACs的深入研究，期待其能够为治疗多种疾病提供新的解决方案，改善患者的生活质量和预后。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 PROTACs的基本概念与机制
    • 2.1 PROTACs的结构与组成
    • 2.2 PROTACs的工作机制
  • 3 PROTACs在癌症治疗中的应用
    • 3.1 针对肿瘤相关蛋白的降解
    • 3.2 克服药物耐受性的策略
  • 4 PROTACs在神经退行性疾病中的应用
    • 4.1 目标蛋白的选择
    • 4.2 临床前和临床研究进展
  • 5 PROTACs在其他疾病中的潜在应用
    • 5.1 免疫疾病中的应用
    • 5.2 感染性疾病的靶向治疗
  • 6 PROTACs的优势与挑战
    • 6.1 相较于传统药物的优势
    • 6.2 面临的技术和临床挑战
  • 7 总结

1 引言 ​

PROTACs（Proteolysis Targeting Chimeras）是一类新兴的药物开发技术，利用细胞内的降解机制实现对特定靶蛋白的靶向降解。这种技术的核心在于通过构建双功能小分子，PROTACs能够同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，促进靶蛋白的泛素化并引导其进入蛋白酶体进行降解[1][2]。近年来，随着对PROTACs机制的深入理解及合成技术的不断进步，该领域的研究呈现出快速增长的趋势，尤其是在癌症、神经退行性疾病及感染性疾病等领域的应用潜力备受关注[3][4]。

研究PROTACs的重要性不仅在于其对“不可药物化”蛋白的靶向能力，还在于其在克服药物耐受性方面的潜力。传统的小分子药物往往难以有效靶向某些蛋白，尤其是那些在肿瘤和其他疾病中扮演关键角色的异常蛋白[5]。PROTACs的出现为这些难以靶向的蛋白提供了新的解决方案，通过选择性降解这些靶点，研究人员希望能够改善治疗效果并减少耐药性[6]。此外，PROTACs还展示了较长的药效持续时间和良好的组织分布特性，使其在药物开发中具有独特的优势[7]。

当前，PROTACs的研究正处于蓬勃发展之中。已有多种PROTACs在临床试验中显示出良好的疗效，尤其是在肿瘤治疗方面，研究者们正积极探索其在不同癌症类型中的应用[8][9]。然而，尽管PROTACs的应用前景广阔，研究人员仍面临诸多挑战，如药物的生物利用度、选择性及可能的副作用等[10]。因此，深入探讨PROTACs的设计原则、作用机制及其在各类疾病中的应用，成为当前研究的热点。

本报告将系统回顾PROTACs在靶向蛋白降解中的应用，首先介绍PROTACs的基本概念与机制，探讨其结构与组成以及工作原理[7][11]。随后，重点分析PROTACs在癌症治疗中的应用，包括针对肿瘤相关蛋白的降解及克服药物耐受性的策略[4][6]。接着，将讨论PROTACs在神经退行性疾病和其他疾病（如免疫疾病和感染性疾病）中的潜在应用[3][5]。最后，报告将总结PROTACs在药物开发中的优势与挑战，并展望未来的发展方向[2][10]。通过对相关文献的梳理与分析，本报告旨在为研究人员和药物开发者提供一个全面的视角，帮助他们更好地理解PROTACs的潜力和应用前景。

2 PROTACs的基本概念与机制 ​

2.1 PROTACs的结构与组成 ​

PROTACs（Proteolysis Targeting Chimeras）是一类新兴的靶向蛋白降解技术，利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性降解目标蛋白。PROTACs由两个不同功能的配体通过连接子连接而成，分别用于结合目标蛋白和E3泛素连接酶。通过这种双功能结构，PROTACs能够诱导目标蛋白的泛素化，从而促进其通过蛋白酶体的降解。这一机制使得PROTACs在靶向药物开发中展现出独特的优势，尤其是在治疗癌症等疾病方面。

PROTACs的应用范围广泛，涵盖了多个疾病领域。首先，在癌症治疗中，PROTACs已被证实能够有效降解多种与肿瘤相关的关键蛋白。例如，针对BTK、BRD4、AR等蛋白的PROTACs已经进入临床试验阶段，这些试验显示了PROTACs在降低肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡方面的潜力[10]。

其次，PROTACs还被探索用于治疗自身免疫性疾病、神经退行性疾病和病毒感染等。例如，针对特定病毒蛋白的PROTACs可以选择性降解病原体的关键蛋白，避免由于突变或异常表达引起的抗药性问题[3]。这种针对病原体的特异性降解能够提高治疗的安全性和有效性[2]。

在结构和组成方面，PROTACs的设计通常包括三个主要部分：一个用于结合目标蛋白的配体、一个用于结合E3泛素连接酶的配体，以及连接这两者的连接子。这种设计使得PROTACs能够有效地将目标蛋白和E3连接酶结合在一起，形成三元复合物，从而启动降解过程[1]。此外，PROTACs的结构优化也是研究的重点，特别是在提高其溶解度、细胞渗透性和选择性方面，以克服传统小分子抑制剂的局限性[4]。

综上所述，PROTACs作为一种创新的靶向蛋白降解技术，展现了在多种疾病治疗中的广泛应用潜力，尤其是在癌症和抗病毒治疗领域。随着研究的深入，PROTACs的设计和应用将继续扩展，推动靶向治疗的发展。

2.2 PROTACs的工作机制 ​

PROTACs（Proteolysis-Targeting Chimeras）是一种新兴的靶向蛋白降解技术，利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性地降解目标蛋白。PROTACs由两个配体通过连接子连接而成，一个配体结合目标蛋白，另一个配体则结合E3泛素连接酶，从而诱导目标蛋白的泛素化并最终通过蛋白酶体介导降解。

PROTACs的工作机制是基于其双功能性，通过形成一个三元复合物（目标蛋白/PROTAC/E3连接酶），促进目标蛋白的泛素化。此过程使得PROTACs能够高效地降解传统小分子抑制剂无法靶向的“难以药物化”的蛋白。例如，PROTACs能够降解转录因子、结构蛋白和其他生物功能难以被小分子抑制的蛋白质，这些通常被认为是“不可药物化”的靶点[10]。

在临床应用方面，PROTACs已经显示出在多种疾病中的潜力，尤其是在癌症治疗中。PROTACs能够靶向关键的致癌蛋白，并在临床试验中表现出良好的疗效。与传统的药物开发方法相比，PROTACs具有更高的特异性和选择性，能够有效克服药物耐受性问题[6]。

此外，PROTACs在免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染等领域的应用也在不断拓展。通过利用PROTACs技术，研究人员能够设计出针对多种疾病相关蛋白的降解剂，提供新的治疗策略[5]。例如，针对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的PROTACs在癌症及炎症疾病中展现出显著的优势[12]。

在机制上，PROTACs通过诱导目标蛋白的降解，能够实现持续的药效，这与传统抑制剂依赖于靶点的占有率不同。PROTACs的催化特性使其在低剂量下也能有效发挥作用，降低了对药物的依赖性[11]。

综上所述，PROTACs作为一种创新的药物开发工具，具有广泛的应用前景和潜力，能够为多种疾病的治疗提供新的解决方案。随着研究的深入，PROTACs的设计和应用将在未来的药物开发中扮演更加重要的角色。

3 PROTACs在癌症治疗中的应用 ​

3.1 针对肿瘤相关蛋白的降解 ​

PROTACs（Proteolysis-Targeting Chimeras）作为一种新兴的精准医疗策略，在癌症治疗中展现出广泛的应用潜力，尤其是在针对肿瘤相关蛋白的降解方面。PROTACs是一类异双功能分子，能够通过招募E3泛素连接酶，利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性地降解肿瘤中过表达的致癌蛋白。

首先，PROTACs通过其独特的机制，能够针对传统小分子抑制剂认为“难以药物化”的靶点进行有效的降解。这一特性使得PROTACs能够在肿瘤治疗中替代传统的药物，尤其是在面对耐药性问题时，PROTACs表现出更强的适应性和选择性（Moon et al., 2023；Rutherford & McManus, 2024）。

在具体应用方面，PROTACs能够通过靶向降解与免疫抑制相关的肿瘤蛋白，促进癌症免疫疗法的发展。由于PROTACs的作用机制是不可逆的、可回收的、持久的，且适用于多种类型的蛋白，因此它们在肿瘤微环境中的应用日益受到关注（Lin et al., 2025；Zhang et al., 2025）。例如，针对BRD4等关键肿瘤蛋白的PROTACs，已显示出在抑制肿瘤生长方面的显著效果（Gao et al., 2025）。

此外，PROTACs的设计也在不断进步，近年来出现了多种新的递送系统，以提高其生物利用度和靶向性。比如，研究者们开发了结合纳米颗粒、共价修饰的前药策略以及微针递送系统等，这些创新性设计旨在提高PROTACs在体内的降解效率，减少脱靶效应（Lin et al., 2025；Zou et al., 2024）。

PROTACs的临床前和临床研究也在加速进行，已有多种候选药物进入临床试验阶段。这些研究不仅关注PROTACs在治疗实体瘤和血液肿瘤中的应用，还探索了其在治疗多种肿瘤相关靶点的潜力（Anaya et al., 2025；Zhang et al., 2025）。

综上所述，PROTACs在癌症治疗中通过针对肿瘤相关蛋白的降解，提供了一种新颖的治疗策略，具有改善疗效、克服耐药性以及提高靶向性的潜力。这一技术的持续发展预计将推动癌症治疗的进步，改变现有的治疗模式，改善患者的生活质量和预后。

3.2 克服药物耐受性的策略 ​

PROTACs（蛋白降解靶向化合物）在癌症治疗中的应用正在迅速发展，特别是在克服药物耐受性方面。PROTACs通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，能够选择性地降解癌症相关的致癌蛋白，这为针对传统上被认为“不可药物化”的靶点提供了新的机会。相较于传统的小分子抑制剂，PROTACs展现出了更高的选择性和有效性，尤其是在面对药物耐受性时，具有显著的优势。

首先，PROTACs通过催化性降解而非单纯抑制目标蛋白，能够持续抑制靶点活性，降低所需的药物剂量，从而减少毒性[13]。在治疗过程中，PROTACs能够针对已知的癌症靶点进行开发，这些靶点在临床上被验证为有效的药物靶点，已成功进入临床试验阶段[14]。

其次，针对药物耐受性的策略，PROTACs能够有效克服传统靶向疗法中的耐药机制。研究表明，PROTACs能够降解因突变或过表达导致的耐药蛋白，从而为以前无法治疗的恶性肿瘤患者提供新的缓解选项[15]。例如，PROTACs已被设计用于靶向一些常见的耐药机制，如突变的KRAS或MEK1/2等，这些靶点通常在传统治疗中难以处理[16]。

在具体的临床应用中，PROTACs的设计允许它们靶向几乎所有的细胞内和跨膜蛋白，极大地扩展了药物开发的范围[17]。例如，针对血液恶性肿瘤的PROTACs正在临床试验中，初步数据表明其在重度预处理人群中展现出良好的治疗活性[9]。此外，PROTACs的模块化设计使得其在结构优化和靶向特异性方面具有灵活性，为临床应用提供了新的可能性[18]。

总的来说，PROTACs在癌症治疗中的应用不仅为靶向药物开发开辟了新的路径，还为克服药物耐受性提供了有效的策略。这些特性使得PROTACs成为下一代个性化癌症治疗的重要平台，预示着癌症治疗策略的革命性变化[4][13][16]。

4 PROTACs在神经退行性疾病中的应用 ​

4.1 目标蛋白的选择 ​

PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）在神经退行性疾病中的应用正逐渐成为一个重要的研究领域。神经退行性疾病通常伴随有错误折叠的蛋白质聚集，这些聚集的蛋白质往往难以通过传统的小分子抑制剂进行有效治疗。因此，利用PROTACs的靶向蛋白降解技术为这些疾病提供了新的治疗思路。

首先，PROTACs通过招募E3泛素连接酶，促使目标蛋白质的泛素化并最终导致其被26S蛋白酶体降解。这种机制使得PROTACs能够针对那些传统上被认为是“难以靶向”的蛋白质进行有效降解。近年来的研究表明，PROTACs能够特异性地靶向与神经退行性疾病相关的病理蛋白，如Tau蛋白、突变的亨廷顿蛋白（mHTT）等，这些蛋白的积累与疾病的进展密切相关[19]。

其次，PROTACs的优势在于其能够在细胞内实现选择性降解，而不仅仅是抑制蛋白质的功能。这种方法不仅能够消除过表达或突变的蛋白质，还可以降低因小分子抑制剂引起的药物耐受性[20]。例如，研究者们正在开发能够针对神经退行性疾病特定靶点的PROTACs，利用其对目标蛋白的高选择性和降解能力，探索新的治疗途径[21]。

另外，PROTACs的设计也在不断进步，以提高其在中枢神经系统（CNS）中的药物传递效率和生物利用度。针对特定神经退行性疾病靶点的PROTACs设计需要考虑分子结构的优化，以提高其穿透血脑屏障的能力[22]。这使得PROTACs在治疗如阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中展现出巨大的潜力[19]。

综上所述，PROTACs在神经退行性疾病中的应用不仅为治疗策略提供了新的视角，也为靶向选择性降解病理蛋白开辟了新的途径。随着相关研究的深入，预计将会有更多针对特定神经退行性疾病的PROTACs进入临床试验阶段，为患者带来新的希望。

4.2 临床前和临床研究进展 ​

PROTAC（Proteolysis-targeting chimeras）作为一种新兴的靶向蛋白降解技术，在神经退行性疾病的治疗中展现了巨大的潜力。神经退行性疾病通常与错误折叠的蛋白质聚集相关，这些聚集体对传统小分子抑制剂的治疗构成了显著挑战。PROTACs通过靶向致病蛋白进行降解，可能为这些疾病开辟新的治疗途径。

近年来，关于PROTAC在神经退行性疾病中的应用研究逐渐增多。例如，Kong等人（2025年）讨论了PROTAC在针对与神经退行性疾病相关的致病蛋白方面的最新进展，指出这些技术能够特异性地降解与疾病相关的蛋白质，从而为药物开发提供新的视角[19]。此外，PROTAC的设计可以针对特定的致病蛋白，这些蛋白在疾病进展中起着关键作用。

在临床前研究中，PROTAC已经显示出良好的效果。例如，Berkley等人（2025年）指出，PROTAC能够有效降解被认为是“难以药物化”的蛋白质，这些蛋白质往往在癌症和神经退行性疾病中扮演重要角色[23]。他们强调，PROTACs的催化机制使其能够在低剂量下实现持久的治疗效果，尤其是在对抗神经退行性疾病时。

在临床研究方面，PROTACs的应用正在逐步推进。Kuemper等人（2024年）探讨了靶向蛋白降解在中枢神经系统疾病中的潜在应用，认为PROTACs可能成为一种新的治疗策略，尤其是在靶向那些传统抑制剂难以作用的蛋白质方面[20]。此外，研究者们也在探索如何通过改进PROTAC的结构和设计来提高其在临床应用中的效果和安全性，例如通过刺激激活的PROTACs以实现精确的蛋白降解[24]。

总的来说，PROTAC在神经退行性疾病中的应用正在不断发展，涵盖了从基础研究到临床前及临床阶段的多项研究。未来的研究将集中在克服目前存在的挑战，如药物生物利用度、选择性和体内有效性等，以期将PROTACs转化为临床可行的治疗策略。

5 PROTACs在其他疾病中的潜在应用 ​

5.1 免疫疾病中的应用 ​

PROTACs（Proteolysis Targeting Chimeras）作为一种新兴的靶向蛋白降解技术，在免疫相关疾病中的应用展现出显著的潜力。PROTACs通过诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的相互作用，选择性地降解特定的病理相关蛋白，从而调节免疫反应。这种技术的优势在于其能够克服传统小分子药物的某些局限性，如低选择性和无法抑制非酶功能的问题[25]。

在免疫炎症疾病的治疗中，传统的治疗策略包括免疫抑制剂、糖皮质激素和单克隆抗体等，这些方法存在膜通透性差、免疫原性高及需要注射等缺点。相比之下，PROTACs作为小分子药物，具有更好的选择性和生物利用度，能够有效调节免疫反应，减少副作用[25]。例如，研究表明PROTACs在调节T细胞和B细胞的功能、抑制过度活跃的免疫反应等方面表现出良好的治疗效果[26]。

在对免疫相关疾病的研究中，PROTACs的应用不仅限于调节特定的免疫细胞，还包括针对一些关键的免疫调节因子，如细胞因子和受体。这些研究表明，PROTACs可以通过选择性降解这些靶标来实现对免疫反应的精准控制，从而在治疗自身免疫疾病和炎症性疾病方面展现出良好的前景[21]。

此外，PROTACs的设计与开发也在不断进步，新的技术如抗体PROTAC（AbTACs）已被提出，能够靶向细胞表面蛋白进行降解。这种策略有助于提高靶向治疗的精确性，特别是在治疗与免疫检查点相关的疾病时[27]。通过利用抗体的特异性，AbTACs可以在保持靶向性的同时，增强对免疫细胞的影响，进一步推动PROTAC技术在免疫疾病中的应用。

综上所述，PROTACs在免疫疾病中的应用潜力巨大，能够通过靶向降解特定的病理相关蛋白，提供一种新颖的治疗策略，有望改善现有治疗方法的效果并降低副作用。随着研究的深入，预计PROTACs将在免疫炎症疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。

5.2 感染性疾病的靶向治疗 ​

PROTACs（蛋白酶靶向嵌合体）作为一种新兴的靶向蛋白降解技术，展现出在感染性疾病治疗中的广泛应用潜力。近年来，针对感染性疾病的靶向蛋白降解策略逐渐受到重视，特别是在抗病毒和抗细菌领域。PROTACs通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，能够选择性地降解致病蛋白，从而为治疗提供新的策略。

首先，PROTACs在抗感染性疾病中的优势主要体现在其独特的催化机制上。与传统的小分子抗感染药物相比，抗感染性PROTACs能够以更高的选择性和效力作用于靶点，并可能克服抗药性的问题。例如，PROTACs能够靶向那些被认为是“不可药物化”的靶点，提供了一种全新的治疗途径[28]。

其次，PROTACs的应用不仅限于抗病毒和抗细菌药物，还可能扩展到寄生虫疾病的治疗。尽管目前尚未有针对寄生虫的PROTACs报道，但研究者们正在探索寄生虫蛋白酶体系统的潜力，以期开发出新一代的抗寄生虫药物[28]。通过调节“不可药物化”靶点和“回收”经典药物的抑制剂，PROTACs可能在组合疗法中发挥重要作用[28]。

此外，PROTACs在感染性疾病中的应用也面临挑战，如选择性不足和药物特性限制等问题。为了提高PROTACs的临床适用性，研究者们不断开发新的策略，例如改进选择性和细胞渗透性，增加链接灵活性，以及优化药物可药性[22]。这些进展为抗感染性PROTACs的临床应用奠定了基础。

综上所述，PROTACs在感染性疾病的靶向治疗中展现出广泛的应用前景，尤其是在抗病毒、抗细菌和寄生虫疾病的治疗中。随着研究的深入，预计将会有更多的PROTAC分子进入临床应用，为感染性疾病的治疗提供新的解决方案。

6 PROTACs的优势与挑战 ​

6.1 相较于传统药物的优势 ​

PROTACs（Proteolysis-Targeting Chimeras）作为一种新兴的靶向蛋白降解技术，已在多种疾病的治疗中展现出广泛的应用潜力。PROTACs通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，能够选择性地降解目标蛋白，提供了一种与传统小分子抑制剂不同的治疗策略。

在癌症治疗方面，PROTACs能够有效地靶向和降解“难以药物化”的蛋白质，例如某些致癌蛋白。传统的抗癌药物通常通过抑制蛋白功能来发挥作用，而PROTACs则通过完全降解目标蛋白来消除其生物活性，这种机制可能克服由于突变引起的药物抗性问题[6][8]。近年来，多个PROTAC分子已进入临床试验阶段，显示出良好的治疗效果[6]。

除了癌症，PROTACs在抗微生物药物开发中的应用也引起了广泛关注。研究表明，PROTACs能够选择性地降解与人类疾病相关的蛋白质，包括病毒和细菌的致病蛋白，从而避免因突变或异常表达导致的抗药性[3]。这一特性使得PROTACs在治疗传染病方面具有潜在的应用前景。

尽管PROTACs在靶向蛋白降解方面具有显著优势，但其开发和应用仍面临一系列挑战。首先，PROTACs的选择性在正常细胞和癌细胞之间可能存在差异，导致非特异性毒性[29]。其次，由于其较大的分子量，PROTACs在细胞膜穿透性方面存在不足，可能影响其生物利用度[29]。此外，PROTACs的设计和优化过程较为复杂，需要解决降解效率和选择性等问题，以提高其临床转化的成功率[18]。

与传统药物相比，PROTACs具有以下几个显著优势：首先，PROTACs能够靶向“难以药物化”的蛋白质，这些蛋白质通常在传统小分子抑制剂的作用下难以被有效抑制[2]。其次，PROTACs的降解机制允许其在亚化学计量浓度下发挥作用，这种催化特性意味着更低的剂量即可达到更好的治疗效果[4]。此外，PROTACs还可能提供更持久的药效，因为它们通过降解机制而非简单的功能抑制来消除目标蛋白[2]。

综上所述，PROTACs在靶向蛋白降解方面展现出广泛的应用潜力，尤其是在癌症和感染性疾病的治疗中。尽管面临一定的挑战，但其独特的机制和优势使其成为未来药物开发的重要方向。

6.2 面临的技术和临床挑战 ​

PROTACs（Proteolysis-Targeting Chimeras）是一种新兴的靶向蛋白降解技术，具有广泛的应用潜力，尤其是在癌症、神经退行性疾病、炎症和病毒感染等多种疾病的治疗中。PROTACs通过利用内源性E3泛素连接酶来选择性降解目标蛋白，从而在多种疾病的治疗中展现出其独特的优势。

PROTACs的主要应用包括：

  1. 靶向癌症相关蛋白：PROTACs可以有效降解肿瘤中的关键致癌蛋白，提供了一种新的抗癌策略。通过选择性地靶向过表达或突变的蛋白，PROTACs能够克服传统药物在靶向“难以药物化”的蛋白时所面临的限制（Neklesa et al., 2017; Li et al., 2022）。
  2. 应对“难以药物化”的靶点：PROTACs能够降解约85%的“难以药物化”的蛋白，这些蛋白通常是传统小分子抑制剂无法靶向的（Wang et al., 2022; Tamatam & Shin, 2023）。
  3. 持久的药效：由于PROTACs具有催化特性，能够在低剂量下持续降解目标蛋白，展现出比传统药物更持久的药效（Neklesa et al., 2017; Wang et al., 2022）。

尽管PROTACs展现出巨大的应用潜力，但在技术和临床应用上仍面临一些挑战：

  1. 选择性和毒性问题：PROTACs可能会对健康细胞造成非特异性毒性，这限制了其在临床应用中的广泛性。如何优化降解活性以提高细胞选择性，减少不良副作用，是当前研究的一个重点（Wang et al., 2024; Wang et al., 2025）。
  2. 药物可用性和生物分布：PROTACs的分子量通常在700-1000 Da之间，这使得其在体内的传递和生物利用度成为主要障碍（Neklesa et al., 2017; Li et al., 2020）。
  3. E3连接酶的限制：目前可用的E3连接酶数量有限，这限制了可靶向蛋白的范围和PROTAC的设计灵活性（Wang et al., 2024; He et al., 2025）。

为了克服这些挑战，研究者们正在探索新的PROTAC变体，例如小分子PROTAC前药、抗体-PROTAC结合物和纳米-PROTAC，以提高PROTAC在体内的疗效和安全性（Wang et al., 2024; Yim et al., 2024）。这些创新有望推动PROTAC技术的临床转化，并为靶向蛋白降解领域带来新的机遇。

7 总结 ​

PROTACs（蛋白降解靶向化合物）在靶向蛋白降解方面展现出广泛的应用潜力，尤其是在癌症、神经退行性疾病、免疫疾病及感染性疾病的治疗中。其独特的机制使得PROTACs能够有效靶向传统小分子药物难以作用的“难以药物化”靶点，提供了新的治疗策略，尤其在克服药物耐受性方面展现出显著优势。尽管PROTACs的临床应用面临选择性、毒性、药物可用性及E3连接酶限制等技术挑战，但随着研究的深入，新的设计和改进策略不断涌现，有望推动PROTAC技术在药物开发中的广泛应用。未来的研究将集中在优化PROTAC的选择性、提高生物利用度及探索新的靶点，以期将PROTACs转化为更为有效的临床治疗方案。总体而言，PROTACs作为下一代药物开发的重要工具，预示着靶向治疗领域的革命性变化，值得进一步深入研究和探索。

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