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热门主题报告 / 基因组学

本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

如何通过原位编辑技术改进基因编辑？ ​

摘要 ​

近年来，基因编辑技术的迅猛发展为生物医学研究和临床应用带来了前所未有的机遇。原编辑（prime editing）作为一种新兴的基因编辑方法，以其高效性和精准性引起了广泛关注。原编辑技术的核心在于能够在不引入双链断裂（DSB）的情况下，实现对基因组的精确修改，这一特性使其在基因治疗、遗传病研究及农业改良等领域展现出巨大的潜力。与传统的CRISPR/Cas9技术相比，原编辑不仅可以实现点突变、插入和缺失等多种基因组修改，还能够以更低的脱靶效应和更高的编辑效率来完成这些任务。本文首先概述了原编辑的基本原理和构建机制，随后分析了其在精准性、特异性和低脱靶效应等方面的优势。接着，通过具体的应用实例，探讨了原编辑在遗传病治疗和农作物改良中的实际应用。尽管原编辑技术在这些领域展现出良好的应用前景，但仍面临技术局限性及相关的法规与伦理问题。最后，本文展望了未来的研究方向及潜在的临床应用，期望为相关领域的研究人员提供有价值的参考。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 原编辑技术概述
    • 2.1 原编辑的基本原理
    • 2.2 原编辑的构建与机制
  • 3 原编辑的优势
    • 3.1 精准性与特异性
    • 3.2 低脱靶效应
  • 4 原编辑的应用实例
    • 4.1 遗传病治疗
    • 4.2 农作物改良
  • 5 原编辑面临的挑战
    • 5.1 技术局限性
    • 5.2 法规与伦理问题
  • 6 未来研究方向
    • 6.1 技术优化
    • 6.2 临床应用前景
  • 7 总结

1 引言 ​

近年来，基因编辑技术的迅猛发展为生物医学研究和临床应用带来了前所未有的机遇。其中，原编辑（prime editing）作为一种新兴的基因编辑方法，以其高效性和精准性引起了广泛关注。原编辑技术的核心在于能够在不引入双链断裂（DSB）的情况下，实现对基因组的精确修改，这一特性使其在基因治疗、遗传病研究及农业改良等领域展现出巨大的潜力[1][2]。与传统的CRISPR/Cas9技术相比，原编辑不仅可以实现点突变、插入和缺失等多种基因组修改，还能够以更低的脱靶效应和更高的编辑效率来完成这些任务[3]。

原编辑技术的出现，标志着基因编辑领域的一次重大突破。其基本原理是利用一种融合蛋白（Cas9-nickase与反转录酶）和一条特定的引导RNA（pegRNA），直接在目标DNA位点进行精确的基因组编辑[1]。这种方法不仅能够实现多种类型的突变，还能通过精确的设计和优化来提升编辑效率，使得其在各类细胞和生物体中的应用变得更加广泛[4][5]。尽管如此，原编辑技术仍面临着一些挑战，如编辑效率在不同细胞类型中的差异、递送方法的限制以及潜在的伦理问题等[6]。

目前，原编辑技术的研究进展迅速，相关文献不断涌现。许多研究者已开始探索如何优化原编辑的各个组成部分，包括pegRNA的设计、酶的改造及递送系统的改进等，以期进一步提高其在基因组编辑中的应用效率[7][8]。此外，原编辑技术在农业和医学领域的应用实例也逐渐增多，例如在植物改良中成功实现了对重要农艺性状的精确编辑，以及在遗传病治疗中展现出的治疗潜力[8][9]。

本报告将围绕原编辑技术展开详细讨论，首先概述原编辑的基本原理和构建机制，随后分析其在精准性、特异性和低脱靶效应等方面的优势。接着，我们将通过具体的应用实例，探讨原编辑在遗传病治疗和农作物改良中的实际应用。此外，我们还将深入分析原编辑技术所面临的挑战，包括技术局限性及相关的法规与伦理问题。最后，展望未来的研究方向及潜在的临床应用，期望为相关领域的研究人员提供有价值的参考。通过本报告，我们希望能够为原编辑技术的进一步发展与应用提供清晰的思路和方向。

2 原编辑技术概述 ​

2.1 原编辑的基本原理 ​

原编辑（Prime Editing）是一种新兴的基因编辑技术，具有极高的精确性，能够在不引发双链断裂（DSBs）和不需要外源性供体DNA的情况下，直接在目标DNA位点引入特定的序列修改。这一技术的核心是结合了失活的Cas9核酸酶和反转录酶的融合蛋白，以及一种被称为原编辑引导RNA（pegRNA）的特定RNA分子，后者不仅指引编辑工具到达目标位点，还携带了需要引入的编辑信息[1]。

原编辑的基本原理基于“搜索和替换”的机制。首先，pegRNA与目标DNA结合，形成一个复合体，随后，失活的Cas9部分在目标位点产生单链切口，反转录酶则利用pegRNA中编码的序列信息进行逆转录，从而在DNA中插入、删除或替换特定的碱基对。这一过程的优势在于，原编辑可以实现所有12种类型的碱基替换、插入和缺失，而不会引发DNA双链断裂，从而减少了不必要的副产物和潜在的脱靶效应[10]。

原编辑技术的一个重要特点是其广泛的适用性和灵活性。通过优化原编辑系统的组件，如pegRNA的设计、蛋白质的工程改造，以及结合不同的递送方法，研究人员已经显著提高了原编辑的效率。例如，某些研究表明，通过系统优化，原编辑的效率可以在多种细胞类型中达到80%[4]，这使得原编辑不仅能够在植物细胞中有效应用，也能在动物细胞和人类细胞中实现高效编辑[3][7]。

原编辑的另一个重要进展是其在治疗应用中的潜力。研究表明，原编辑能够有效修复与多种遗传疾病相关的突变，并在体外和体内实验中展示出良好的治疗效果。这一技术的进步不仅为基因治疗提供了新的可能性，也为精准医学的发展开辟了新的道路[11]。

综上所述，原编辑通过其独特的机制和不断优化的技术平台，极大地提升了基因编辑的精确性和灵活性，为基因组工程、基础研究以及临床应用提供了强有力的工具。

2.2 原编辑的构建与机制 ​

原编辑（Prime Editing）是一种先进的基因编辑技术，能够在不引发双链断裂（DSBs）或依赖供体DNA模板的情况下，实现精准的基因修饰。该技术通过融合一个催化失活的Cas9核酸酶和一个工程化的逆转录酶，利用原编辑引导RNA（pegRNA）来直接将新的遗传信息写入指定的DNA位点。这一过程使得原编辑能够有效地进行点突变、插入和缺失等多种基因修饰，扩展了基因编辑的应用范围[1]。

原编辑的构建包括几个关键组成部分：原编辑融合蛋白、pegRNA以及必要的细胞因子。原编辑融合蛋白由一个nickase（切割单链DNA的酶）和逆转录酶组成，pegRNA则包括一个引导序列、支架和逆转录模板。通过优化这些组件，可以显著提高原编辑的效率和准确性。研究表明，原编辑系统的效率在不同的细胞类型和基因组靶点之间可能存在较大差异，因此在设计实验时需要考虑这些因素[4]。

原编辑的机制相较于传统的基因编辑方法，如同源重组（HDR），具有更高的精确性。原编辑的工作原理使其在细胞复制和内源性DNA修复方面的依赖性较低，从而减少了插入缺失（indels）和其他不良结果的产生。为了进一步提高原编辑的效率，研究者们已经开发了增强型原编辑系统，如PE4和PE5，这些系统通过操控DNA修复通路来提升原编辑的效率，并减少不良编辑的发生[12]。

此外，原编辑的优化策略也在不断演进。例如，通过引入多核苷酸替换的逆转录模板，可以显著提高在植物细胞中的编辑效率。某些研究表明，经过优化的原编辑在水稻和其他植物细胞中达到了高达24.3%的平均编辑频率，这一结果是原始编辑系统的两到三倍[7]。这种效率的提升使得原编辑在基因治疗和农业育种等领域展现出广阔的应用前景。

总的来说，原编辑技术通过其独特的构建与机制，极大地提升了基因编辑的精准性和灵活性，成为基因组工程领域的重要工具。随着技术的不断优化和新应用的开发，原编辑有望在治疗遗传疾病和改良作物等方面发挥越来越重要的作用[3][13]。

3 原编辑的优势 ​

3.1 精准性与特异性 ​

Prime editing是一种先进的基因编辑技术，具有显著的优势，尤其在精准性和特异性方面。与传统的基因编辑方法（如同源定向修复）相比，prime editing能够实现更为精确的基因修改，而无需引发双链断裂或依赖供体DNA模板。这一特性使得prime editing能够以更高的准确度实现点突变、插入和缺失等多种基因编辑类型[3]。

具体而言，prime editing通过融合催化失活的Cas9核酸酶和工程化的逆转录酶，结合特定的prime editing引导RNA（pegRNA），直接在目标DNA位点写入新的遗传信息。这种方法的机制使得其对细胞复制和内源性DNA修复的依赖性降低，从而减少了不必要的插入缺失（indels）和其他不良结果的发生[12]。研究表明，prime editing在实现各种小编辑时具有高精度，但在不同的编辑、基因组目标和细胞类型中，其效率和纯度可能会有所不同[13]。

此外，近年来的研究显示，通过药理学抑制DNA-PK和Polϴ等主要的突变性DNA修复途径，可以显著提高多种prime editing系统的精确性。这一策略不仅降低了与prime editing无关的插入缺失，还改善了prime editing的副产物，例如模板重复现象的发生[13]。因此，prime editing的这一特性使其在基因治疗和精准基因研究中开辟了新的可能性，特别是在针对以往难以编辑的突变时。

通过这些技术的不断进步，prime editing的适用性得到了极大扩展，其在植物和动物细胞中的应用潜力也日益凸显。例如，prime editing在植物中的应用可以帮助改良农作物，提升其抗逆性和产量[10]。这种精确的基因编辑技术不仅有助于基础研究，还为疾病治疗提供了新的方向，展示了其在生物医学和农业中的广泛应用前景[14]。

总的来说，prime editing通过提供高效、精确的基因编辑能力，改变了基因工程的格局，预示着其在未来的生物研究和临床应用中将发挥重要作用。

3.2 低脱靶效应 ​

Prime editing是一种革命性的基因编辑技术，具有高精度和广泛的编辑能力，相较于传统的基因编辑方法，prime editing在多个方面展现了显著的优势，尤其是在降低脱靶效应方面。

首先，prime editing的工作原理是通过结合一个催化失活的Cas9核酸酶与一个工程化的逆转录酶，利用prime editing guide RNA（pegRNA）直接在指定的DNA位点上写入新的遗传信息。这种方法避免了双链断裂（DSBs）和外源DNA供体的需求，从而显著降低了非特异性编辑的风险[1]。与传统的CRISPR/Cas9系统相比，后者常常伴随高脱靶率和意外的插入或缺失（indels），而prime editing则提供了更高的编辑精度。

其次，研究表明，prime editing在细胞中几乎不产生基因组范围的脱靶效应。例如，在对人类胚胎干细胞的全面分析中，prime editing未检测到指导RNA独立的脱靶突变，这表明其在临床相关细胞中的应用潜力[15]。此外，通过对DNA修复途径的调控，研究人员发现抑制错配修复（MMR）能够提高2到17倍的编辑效率，同时也减少了不必要的编辑产物[16]。这一发现进一步强调了优化DNA修复机制对提高prime editing精度的重要性。

再者，prime editing还通过药物抑制DNA-PK和Polϴ等主要介导突变性DNA修复通路的因子，增强了不同prime editing系统的精确度。这样的药物调控策略显著降低了非特异性编辑的发生[13]。在使用双pegRNA系统和全活性核酸酶系统时，这种方法同样显示出提升编辑精度的潜力，减少了由prime editing引起的意外编辑结果。

最后，prime editing在临床应用中展现出极大的前景。其能够有效修复遗传缺陷而不产生显著的脱靶效应，使其成为基因治疗的有力工具。例如，在对患有遗传性疾病的患者来源的细胞进行编辑时，prime editing能够高效且精确地恢复致病突变，同时保持较低的脱靶风险，这为基因治疗提供了新的可能性[14]。

综上所述，prime editing通过其独特的机制和多种优化策略，不仅提高了基因编辑的效率和精度，还显著降低了脱靶效应，使其在基础研究和临床应用中都展现出巨大的潜力和应用价值。

4 原编辑的应用实例 ​

4.1 遗传病治疗 ​

Prime editing是一种先进的基因编辑技术，它在精准基因修改方面具有显著优势，尤其是在治疗遗传病的应用中。Prime editing的基本原理是通过一种融合了Cas9-nickase和逆转录酶的蛋白质，结合设计的prime editing guide RNA（pegRNA），在不引入双链断裂或外源DNA模板的情况下，直接将新的遗传信息写入特定的DNA位点。这种方法允许执行所有12种可能的单核苷酸转换、插入和删除，以及它们的组合，这使得prime editing在基因编辑领域的应用范围大大扩展[11]。

在遗传病治疗方面，prime editing显示出巨大的潜力。自2019年首次提出以来，研究人员已在多个遗传病的治疗中应用了prime editing技术。例如，研究表明，prime editing能够有效纠正镰状细胞病和泰-萨克斯病等遗传性疾病的根本原因，这些疾病分别需要在HBB基因中进行转变和在HEXA基因中进行缺失[1]。通过在患者细胞中应用prime editing，研究者能够实现精准的基因修复，并且在基因组范围内几乎没有副作用，这一特性为其在临床治疗中的应用提供了良好的基础[11]。

此外，prime editing还能够在多种细胞类型中进行有效的基因编辑，包括人类细胞和各种植物细胞。研究显示，prime editing在3D培养的器官样本中与2D细胞系相比，表现出相似的效率，这为其在体外模型中的应用提供了更多可能性[17]。在对特定疾病模型的应用中，prime editing能够精确恢复与疾病相关的突变，从而为个性化医疗和精准治疗提供新的解决方案[1]。

综上所述，prime editing通过其高精度、广泛的编辑能力和较低的副作用，极大地改善了基因编辑技术，尤其是在遗传病治疗中的应用，展示了其作为未来基因治疗工具的巨大潜力。

4.2 农作物改良 ​

Prime editing是一种新兴的基因编辑技术，它通过精确的基因修饰，显著提升了基因编辑的效率和准确性。与传统的CRISPR/Cas9技术相比，prime editing不需要双链断裂或外源DNA模板，这使得它在多种应用场景中表现出更高的灵活性和更低的副作用。

在农作物改良方面，prime editing展现出了广泛的应用潜力。具体来说，prime editing可以实现所有12种类型的碱基替换、插入和缺失，甚至可以在不引入双链断裂的情况下进行大DNA片段的整合，这为作物的基因改良提供了新的可能性。例如，使用优化的prime editing系统，研究人员在转基因水稻中实现了高达24.3%的编辑频率，这比传统的编辑工具高出两到三倍[7]。此外，研究表明，通过对反转录酶的改造和优化，prime editing的效率在不同作物中得到了显著提升，如在水稻、玉米和人类细胞中都取得了良好的编辑效果[18]。

在具体应用实例方面，prime editing已被用于生成对特定除草剂耐受的水稻品种。在一项研究中，研究人员利用优化的prime editing系统，成功生成了对磺酰脲和咪唑啉酮除草剂耐受的水稻植物，其编辑频率达到11.3%，相比之下，使用传统的prime editor系统时仅为2.1%[19]。此外，研究还表明，prime editing能够有效地修复与植物疾病相关的基因突变，进而提高作物的抗病能力和产量[10]。

综上所述，prime editing通过提高编辑效率和准确性，为农作物的基因改良提供了强有力的工具，未来有望在农业生物技术中发挥更大的作用。随着技术的不断优化和应用范围的扩展，prime editing将可能在作物育种、基因功能研究及疾病治疗等多个领域发挥重要影响。

5 原编辑面临的挑战 ​

5.1 技术局限性 ​

Prime editing是一种革命性的基因编辑技术，能够实现对细胞DNA的精确修改，而无需依赖供体DNA模板。这种技术的核心优势在于其能够引入单碱基替换、小插入和缺失，甚至可以实现多种编辑的组合，同时避免了双链断裂的产生[1]。与传统的基因编辑方法相比，prime editing展现出更高的精确性和灵活性，这使得它在基础研究、基因治疗和作物育种等领域的应用前景广阔[14]。

然而，尽管prime editing具有诸多优点，但其在实际应用中仍面临一些挑战和技术局限性。首先，编辑效率仍然是prime editing的一大瓶颈。尽管已有研究通过优化prime editor的设计和提高递送效率来改善编辑效率，但在某些特定基因组位置，编辑的成功率仍然不尽如人意[20]。例如，针对植物的prime editing，研究表明在水稻中的平均编辑频率达到24.3%，但在其他植物中则明显低于这一水平[7]。

其次，尽管prime editing相较于其他基因编辑技术如同源重组修复（HDR）提供了更高的精确性，但它仍可能导致意外的编辑结果，如插入缺失（indels）或不精确的编辑。这种问题在使用第二个nicking gRNA的系统（如PE3和PE5）中尤为突出，这些系统虽然提高了编辑效率，却在精确性上有所妥协[13]。

此外，DNA修复途径的复杂性也是prime editing的一大挑战。研究发现，DNA修复过程中的多种蛋白质（如FEN1和LIG1）对prime editing的效率有重要影响，但这些修复机制的调控仍然是一个活跃的研究领域[21]。在一些情况下，调控这些修复途径的药物可以提高编辑的精确性和效率，但如何有效实施这一策略仍需进一步探索[13]。

总之，prime editing在基因编辑中具有显著的优势，尤其是在精确性和灵活性方面。然而，提升其效率、减少意外编辑结果以及理解和调控DNA修复机制仍是当前研究的重要方向[5][6]。

5.2 法规与伦理问题 ​

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6 未来研究方向 ​

6.1 技术优化 ​

Prime editing作为一种新兴的基因编辑技术，通过不产生双链断裂和不需要供体DNA模板的方式，显著提高了基因编辑的精确性和效率。其基本机制是将催化失活的Cas9核酸酶与工程化的逆转录酶结合，并通过prime editing guide RNA (pegRNA)引导至特定的基因组位置，从而实现目标基因的精确编辑。这种方法能够直接在指定的DNA位点写入新的遗传信息，允许进行点突变、插入和缺失等多种类型的编辑，极大地扩展了基因编辑的可能性[1]。

尽管prime editing具有显著的优势，但其在实际应用中仍面临效率不足的问题。研究表明，优化prime editing系统的多个方面可以显著提高其编辑效率。例如，Lee等人（2025年）指出，通过结构修改和改进递送方法，prime editing的适用性已在真核系统中得到了扩展，增强了其在治疗开发和精确遗传研究中的潜力[3]。同时，Zong等人（2022年）通过工程化的prime editors，结合多种优化策略，提升了植物细胞中的编辑效率，表明优化策略对于提高prime editing在植物中的应用至关重要[19]。

在未来的研究方向上，prime editing的技术优化将继续是一个重要的领域。研究者们将集中在以下几个方面：

  1. 递送系统的改进：当前，prime editors的递送仍然是一个主要挑战。优化递送载体（如AAV或慢病毒）以提高其在目标细胞中的有效性是未来研究的重要方向[22]。

  2. pegRNA设计的优化：通过设计更有效的pegRNA，可以提高编辑的特异性和效率。研究表明，采用双pegRNA策略可以显著提升编辑频率[23]。

  3. 蛋白质工程：通过对prime editors的蛋白质结构进行优化，例如通过定向进化或融合其他功能域，来提高其在细胞中的活性和稳定性[20]。

  4. DNA修复途径的调控：研究表明，调控DNA修复途径可以显著提高prime editing的精确性和效率。例如，抑制DNA-PK和Polϴ等关键修复因子能够减少不良编辑结果[13]。

综上所述，尽管prime editing技术已经展现出巨大的潜力，但其效率和应用范围的进一步提升仍需通过系统的优化研究来实现。这些优化不仅能够提升其在基础研究中的应用，也将为临床治疗提供更为强大的工具。

6.2 临床应用前景 ​

Prime editing（PE）是一种先进的基因编辑技术，相较于传统的CRISPR/Cas9技术，具有显著的优势，尤其是在精准度和灵活性方面。PE的关键在于它能够在不引发双链断裂（DSB）或需要供体DNA模板的情况下，直接在目标DNA位点上进行精确的基因修改。这种技术能够支持多种遗传修改，包括点突变、插入和缺失，极大地扩展了基因编辑的可能性[3]。

PE技术的改进主要体现在以下几个方面：

  1. 编辑效率的提高：通过结构改进和优化传递方法，PE的编辑效率得到了显著提升。最新的研究表明，通过对引导RNA（pegRNA）和蛋白质工程的优化，可以进一步增强PE的效率和特异性[6]。

  2. 降低副作用：与传统基因编辑方法相比，PE技术显著减少了脱靶效应。研究表明，PE在目标位点的编辑过程中产生的副作用和不良突变的可能性远低于其他基因编辑技术，如CRISPR/Cas9[24]。

  3. 广泛的应用潜力：PE技术已经在多种生物系统中得到了应用，包括人类细胞、植物和微生物等，展现了其在基础研究、基因治疗和作物育种中的重要作用[14]。

在未来的研究方向上，PE的优化和应用仍然是一个重要的领域。研究者们正在探索如何进一步提高PE的编辑效率和传递策略，以满足临床应用的需求。特别是在治疗遗传疾病方面，PE显示出巨大的潜力。当前，已有研究表明PE能够有效修复与疾病相关的突变，如β-地中海贫血等遗传病，且其应用前景广阔[25]。

临床应用方面，PE被视为一种革命性的技术，能够在治疗遗传疾病时提供更高的精准度和安全性。随着对PE机制的深入理解以及优化策略的不断发展，预计其将在临床基因治疗中发挥越来越重要的作用[11]。当前，PE已在多个遗传疾病的预临床研究中显示出良好的效果，包括肝脏、眼睛、肌肉和神经退行性疾病等[26]。这些研究不仅为PE在临床应用提供了理论基础，也为未来个性化治疗的发展铺平了道路。

综上所述，PE技术通过提高编辑效率、降低副作用及广泛的应用潜力，正在推动基因编辑领域的变革。未来的研究将继续致力于克服当前的技术限制，以实现PE在临床中的广泛应用。

7 总结 ​

原编辑技术（Prime Editing）作为一种新兴的基因编辑方法，展现出极高的精确性和灵活性，为生物医学研究和临床应用提供了广阔的前景。本文综述了原编辑的基本原理及其构建机制，强调了其在精准性、特异性和低脱靶效应等方面的显著优势。通过具体的应用实例，我们探讨了原编辑在遗传病治疗和农作物改良中的实际应用，显示出其在基因治疗和农业生物技术中的潜力。然而，原编辑技术仍面临一些挑战，包括编辑效率在不同细胞类型中的差异、递送方法的限制以及潜在的伦理问题等。未来的研究应着重于技术的优化，如改进递送系统、优化pegRNA设计、增强蛋白质工程以及调控DNA修复途径，以进一步提升原编辑的应用效率和准确性。随着技术的不断进步，原编辑有望在临床治疗和农业育种等领域发挥越来越重要的作用。

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