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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写
孤儿药开发如何应对罕见疾病？
摘要
罕见疾病是指那些发病率极低、影响人群有限的疾病，全球约有400万种罕见疾病影响着近4亿人。孤儿药是指专门用于治疗这些疾病的药物，其开发受到各国政策和法规的支持。本文综述了孤儿药的定义与背景，分析了孤儿药开发过程中面临的临床试验设计、监管审批、市场准入与经济性等多方面的挑战与机遇。研究发现，孤儿药的开发虽然取得了一定进展，但仍面临患者招募困难、对疾病自然历史了解不足以及高昂药物价格等问题。通过分析各国孤儿药政策的支持与法规对研发的影响，本文指出政策激励在促进孤儿药研发中的重要性，并探讨了未来研究方向，包括新兴技术在孤儿药开发中的应用。总体而言，孤儿药的开发是解决罕见疾病患者治疗需求的关键，未来需要加强多方合作，推动孤儿药的可及性和经济性，以改善患者的生活质量。
大纲
本报告将涉及如下问题的讨论。
- 1 引言
- 2 孤儿药的定义与背景
- 2.1 孤儿药的定义
- 2.2 罕见疾病的特征与现状
- 3 孤儿药的开发过程
- 3.1 临床试验的设计与挑战
- 3.2 监管审批流程
- 4 孤儿药的市场准入与经济性
- 4.1 定价策略与市场准入
- 4.2 保险覆盖与患者获取
- 5 政策与法规的支持
- 5.1 各国孤儿药政策的比较
- 5.2 法规对研发的影响
- 6 未来趋势与展望
- 6.1 新兴技术在孤儿药开发中的应用
- 6.2 未来研究方向
- 7 总结
1 引言
罕见疾病是指那些发病率极低、影响人群有限的疾病。根据世界卫生组织的定义，罕见疾病通常影响少于每千人一例的患者，全球约有400万种罕见疾病影响着近4亿人[1]。这些疾病的特征包括病因复杂、症状多样、诊断困难及缺乏有效的治疗方案，给患者及其家庭带来了巨大的身心负担[2]。尽管近年来在生物医学研究领域取得了显著进展，但针对罕见疾病的药物开发依然面临诸多挑战，如市场吸引力不足、研发成本高昂、临床试验招募困难等[3]。因此，孤儿药的开发在应对这些罕见疾病方面显得尤为重要。
孤儿药是指专门用于治疗罕见疾病的药物，其开发受到各国政策和法规的支持。1983年，美国通过《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），为孤儿药的研发提供了税收减免、市场独占权等激励措施，旨在促进制药公司对这些市场潜力有限领域的投资[4]。此后，许多国家和地区相继出台类似政策，形成了全球范围内的孤儿药研发热潮。这些政策不仅提升了孤儿药的开发速度，也改善了患者的治疗选择，使得许多罕见疾病患者得以获得有效的治疗[5]。
目前，孤儿药的研发和市场准入已经取得了一定的进展，然而在临床试验设计、监管审批、市场准入和患者获取等方面仍然面临诸多挑战[6]。例如，罕见疾病的患者群体通常较小且分散，导致临床试验招募困难；同时，由于缺乏对疾病生物学机制的深入理解，研发新药的风险和不确定性较高[7]。此外，尽管孤儿药的市场潜力逐渐被认识，但高昂的药物价格和保险覆盖的不足仍然是制约患者获取治疗的主要障碍[8]。
本综述将系统探讨孤儿药开发的背景与现状，分析其在临床试验、市场准入和患者获取方面的挑战与机遇，并讨论政策和法规如何促进孤儿药的研发。具体内容组织如下：首先，我们将定义孤儿药并探讨罕见疾病的特征与现状；接着，分析孤儿药的开发过程，包括临床试验的设计与挑战以及监管审批流程；然后，讨论孤儿药的市场准入与经济性，涵盖定价策略、保险覆盖与患者获取等方面；随后，比较各国孤儿药政策的支持与法规对研发的影响；最后，展望未来的趋势与研究方向，包括新兴技术在孤儿药开发中的应用。通过对孤儿药开发的深入分析，本文旨在为研究者、制药公司和政策制定者提供有价值的见解，促进对罕见疾病的认识和治疗。
2 孤儿药的定义与背景
2.1 孤儿药的定义
孤儿药是指用于治疗罕见疾病的药物，这些疾病通常影响的人口极少，导致药物开发的经济回报不高，因此在市场上缺乏有效的治疗选择。根据2022年Qiaoqiao Han等人的研究，全球罕见疾病患者人数接近4亿，孤儿药的开发已成为国内外制药公司研究和开发的重点领域。孤儿药的定义源于1983年美国通过的孤儿药法案，该法案旨在通过提供经济和监管激励，促进针对这些疾病的药物开发[6]。
孤儿药的开发面临多重挑战，包括疾病的低发病率、患者群体小且异质性强、患者招募困难以及对疾病自然历史的了解有限等问题。这些因素使得临床试验的设计和实施变得复杂[3]。尽管如此，孤儿药的开发仍取得了一定进展，尤其是在基因治疗、干细胞治疗和小分子药物等领域[1]。
孤儿药的开发不仅仅是针对特定罕见疾病的药物研发，还涉及到如何利用现有的科学知识和技术手段来创造有效的治疗方案。例如，针对罕见遗传疾病的孤儿药开发策略包括蛋白质替代疗法、小分子疗法、单克隆抗体、基因替代疗法等多种方法[6]。每种策略都有其优缺点，选择最优的治疗方式对于成功转化研究成果至关重要。
孤儿药的研发还受到了患者组织的持续倡导和支持，这些组织推动了将罕见疾病作为健康优先事项的努力，从而为制药行业提供了开发孤儿药的激励措施[5]。然而，孤儿药的高昂成本和市场独占性也引发了一些争议，可能导致患者对现有药物的可及性降低[8]。
总之，孤儿药的定义不仅仅是针对罕见疾病的药物，更是涉及到如何通过科学研究和技术创新来满足这些患者的治疗需求。孤儿药的开发过程需要跨学科的合作，包括学术界、制药公司、患者倡导团体及监管机构的共同努力，以应对开发过程中面临的各种挑战[7]。
2.2 罕见疾病的特征与现状
孤儿药是指用于治疗罕见疾病的药物，这些疾病在美国的患者数量少于200,000例，因此通常不具备经济吸引力以吸引制药公司进行研发。尽管罕见疾病的患者总数在美国约为2000万至3000万，但由于每种罕见疾病的患者人数相对较少，制药行业往往不愿意投入资源开发这些药物[9]。
罕见疾病的特征包括其发病率低、病情严重以及患者群体小且异质性大。这些因素使得患者招募和临床试验设计面临重大挑战[3]。尽管生物技术的发展为罕见疾病的研究与开发提供了强有力的工具，但孤儿药的开发仍然存在许多障碍，例如对疾病自然历史的了解有限、患者招募困难等[6]。
孤儿药的开发策略包括多种治疗方式，如蛋白质替代疗法、小分子疗法（如底物减少、化学伴侣、辅因子、表达修饰和跳过外显子疗法）、单克隆抗体、反义寡核苷酸、小干扰RNA、基因替代及直接基因组编辑疗法、mRNA疗法、细胞疗法和药物再利用等[6]。每种策略都有其独特的优势和局限性[10]。
在孤儿药的开发过程中，监管机构在审批标准上展现出灵活性，以应对传统临床试验的效率和有效性受到影响的独特挑战。为了提高孤儿药的临床开发策略，行业内的各方，包括学术机构、制药公司、患者倡导组织和监管机构，需加强合作，共同探讨解决方案[11]。例如，通过利用自然历史数据生成历史对照数据、优化临床试验设计以减少患者对照组的需求等方法，能够有效应对低患者数量带来的限制[11]。
总的来说，孤儿药的发展不仅需要科学技术的进步和监管政策的支持，还需要多方利益相关者的共同努力，以推动罕见疾病的治疗和药物的可及性，改善患者的生活质量[7]。
3 孤儿药的开发过程
3.1 临床试验的设计与挑战
孤儿药的开发过程针对罕见疾病的挑战和需求，涵盖了多方面的策略和设计。由于罕见疾病患者数量通常较少，往往不足以进行传统的随机对照试验（RCT），因此孤儿药的临床试验设计需要创新和灵活性。
首先，孤儿药的开发面临诸多挑战，包括疾病的低发病率、病理机制的有限了解、患者群体的异质性以及患者招募的困难等[3]。例如，在欧盟，孤儿药的临床试验设计和结果评估缺乏统一标准，导致在现有框架下难以有效实施[12]。此外，孤儿药的开发往往需要更长的时间，这部分原因在于患者招募和试验实施的复杂性[12]。
为应对这些挑战，研究者们提出了多种策略。例如，利用真实世界数据（real-world data）评估临床结果、改进患者招募策略、以及与监管机构和患者组织的紧密合作[6]。此外，采用创新的试验设计，如利用自然历史数据生成历史对照组，能够在小规模的患者群体中进行有效的比较研究[11]。在孤儿药开发中，合作也显得尤为重要，学术机构、制药公司、患者组织和卫生当局之间的协作能够有效克服临床试验中的障碍，促进药物的及时上市[12]。
孤儿药的开发还涉及多种治疗策略，包括蛋白质替代疗法、小分子疗法、单克隆抗体、基因治疗等，每种策略在孤儿药开发中都有其独特的优势和局限性[6]。在临床试验设计中，需要充分考虑患者的伦理问题，尤其是在儿童患者中[6]。此外，监管机构也在不断调整标准，以适应孤儿药开发的特殊需求，确保患者能够获得安全有效的治疗[11]。
综上所述，孤儿药的开发过程是一个复杂而多面的挑战，需要在临床试验设计上进行创新，以满足罕见疾病患者的需求。通过有效的策略、合作和灵活的监管政策，可以加速孤儿药的开发，最终为患者提供更好的治疗选择。
3.2 监管审批流程
孤儿药的开发过程涉及多方面的挑战与机遇，尤其是在监管审批流程中，针对罕见疾病的治疗需求日益增长。孤儿药是指用于治疗罕见疾病的药物，尽管近年来在研究和法规方面取得了重大进展，但仍然面临着许多障碍。
首先，孤儿药开发的关键在于选择最佳的治疗方式，将对罕见疾病的知识转化为潜在药物。常见的开发策略包括蛋白质替代疗法、小分子疗法（如底物减少、化学伴侣、辅因子、表达修饰和读通疗法）、单克隆抗体、反义寡核苷酸、小干扰RNA或外显子跳跃疗法、基因替代和直接基因组编辑疗法、mRNA疗法、细胞疗法以及药物重定位等[6]。每种策略在孤儿药开发中都有其自身的优势和局限性。
在监管审批流程方面，自1983年《孤儿药法案》实施以来，已经促进了针对罕见疾病的药物开发。该法案提供了经济和监管激励，以鼓励制药公司开发孤儿药，这使得市场上出现了多种治疗罕见疾病的药物[13]。然而，孤儿药的开发仍然面临许多监管挑战，例如患者招募的困难、对疾病自然历史的了解不足、伦理问题以及临床试验的复杂性等[3]。这些因素常常导致临床试验的进展缓慢，进一步影响药物的上市时间。
为了克服这些障碍，研究人员和制药公司需要在临床试验设计、患者招募以及与监管机构和患者协会的紧密合作方面进行改进[14]。此外，孤儿药开发的成功与疾病类别、流行程度以及疾病特定的科学产出密切相关[15]。例如，近年来针对罕见癌症的孤儿药开发已成为重要的研究方向，许多新药的审批表明了这一领域的创新性和临床意义[16]。
综上所述，孤儿药的开发过程涉及复杂的监管审批流程，必须综合考虑多种因素，包括疾病的特性、患者的需求和现有的治疗选项。通过持续的政策支持和跨学科合作，可以更有效地推进孤儿药的研发和上市，为罕见疾病患者提供更好的治疗选择。
4 孤儿药的市场准入与经济性
4.1 定价策略与市场准入
孤儿药的开发旨在解决罕见疾病的治疗需求，这一过程涉及多方面的市场准入与经济性问题。孤儿药通常是指针对患病率极低的疾病开发的药物，许多国家已实施立法以支持孤儿药的市场准入。然而，现有的市场准入策略及其经济性面临诸多挑战。
首先，孤儿药的开发往往由于罕见疾病的低患病率和患者群体的异质性而面临严重的临床和监管挑战。这包括患者招募困难、对疾病自然历史了解不足等问题[3]。此外，尽管孤儿药市场预计将持续增长，但仍可能出现新的挑战，影响孤儿药的研发和市场准入。
其次，孤儿药的市场准入通常依赖于一系列经济激励措施，例如财政支持、税收减免和延长市场独占期。这些激励措施旨在鼓励制药公司对罕见疾病进行研究。然而，延长的市场独占期往往导致药物价格高昂，进而可能减少患者对现有药物的可及性[8]。例如，神经学领域的孤儿药产品数量较多，但其高昂的价格和可及性问题引发了对现有政策的反思[8]。
在经济评估方面，孤儿药的高成本常常使其在标准的健康技术评估（HTA）中被视为缺乏成本效益，从而限制了资金支持和患者的可及性[17]。这种现象表明，现有的HTA方法可能无法充分反映社会对孤儿药的价值[17]。
为了优化孤儿药的市场准入和经济性，研究者建议采取多种策略。例如，政府可以考虑通过专利拍卖、预先购买承诺、按需支付方案以及剂量调整研究等方式来控制孤儿药的价格[18]。此外，改进临床试验设计和加强与监管机构及患者协会的合作也被认为是克服孤儿药开发障碍的重要途径[3]。
综上所述，孤儿药的市场准入与经济性问题是一个复杂的领域，涉及到政策、市场需求和患者权益等多重因素。通过适当的政策调整和市场策略，可能有助于提升孤儿药的可及性和社会价值。
4.2 保险覆盖与患者获取
孤儿药的开发和市场准入在解决罕见疾病方面面临诸多挑战和机遇。根据Rodriguez-Monguio等人（2017年）的研究，自1983年美国国会通过《孤儿药法》以来，FDA已授予3647个孤儿药资格，并批准554个孤儿药，这些药物主要集中在癌症等治疗领域。尽管孤儿药的批准数量有所增加，但由于罕见疾病患者数量的增加和孤儿药成本的不断上升，患者、公共项目及私人第三方支付者面临着显著的经济负担[19]。
孤儿药的市场准入受多种因素影响，包括经济激励、监管政策和社会对罕见疾病的重视。Feltmate等人（2015年）指出，尽管有立法提供的经济和监管激励，孤儿药的可及性仍然受到资金的制约，尤其是在公共医疗系统中，联邦和省级对孤儿药的审查冗余可能导致新药的获取延迟[20]。这表明，尽管政策旨在加速孤儿药的开发和上市，但在实际操作中，资金问题往往成为主要障碍。
在保险覆盖方面，孤儿药的高成本使得其在经济学评估中通常不被视为具备成本效益，这导致资金和患者获取的限制[17]。Simoens等人（2012年）提出，孤儿药的市场准入状态需要重新审视，认为现有的经济激励措施可能导致市场失灵，包括垄断价格和罕见疾病的人工制造。这种情况进一步加剧了对孤儿药的可及性和经济性的争议，尤其是在医疗预算紧张的情况下，政府对孤儿药的未来处理方案备受关注[18]。
为了解决这些问题，研究者们建议开发新的评估系统，以更好地反映孤儿药的社会价值和患者需求。例如，Hughes-Wilson等人（2012年）提到，评估孤儿药时应考虑稀缺性、疾病严重程度、替代疗法的可用性以及新治疗所提供的条件影响等因素，从而为各国政府提供更具针对性的决策工具[21]。这样的系统将有助于在制药公司与支付方之间建立更清晰的对话，并促进对孤儿药的投资和市场准入。
总之，孤儿药的开发在满足罕见疾病患者需求方面具有重要意义，但其市场准入和经济性问题仍需通过政策调整和新的评估机制来加以解决，以确保患者能够及时获得所需的治疗。
5 政策与法规的支持
5.1 各国孤儿药政策的比较
孤儿药的发展在应对罕见疾病方面起到了重要作用，得益于多国实施的相关政策与法规。这些政策旨在激励制药公司开发针对罕见疾病的药物，尽管这些疾病通常由于患者数量少而缺乏市场吸引力。
自1983年美国实施孤儿药法案（Orphan Drug Act）以来，该法案为开发罕见疾病药物提供了经济和监管激励。这些激励措施包括财政支持、税收减免以及市场独占权的延长等，极大地促进了制药行业对孤儿药的兴趣和研究[5]。根据统计，自该法案实施以来，已有378种孤儿药获得批准，这些药物的上市为罕见疾病患者提供了重要的治疗选择[8]。
在全球范围内，许多国家和地区也相继推出了类似的孤儿药政策。例如，欧盟在2000年制定了孤儿药法规，旨在鼓励针对罕见疾病的药物研发。与美国的政策类似，欧盟的法规同样提供了市场独占权、开发资助和税收优惠等激励措施。此类政策的实施不仅促进了孤儿药的开发，还提高了患者对治疗的可及性。
然而，孤儿药的开发仍面临诸多挑战，包括低疾病发生率、患者群体小且异质性强、临床试验招募困难、以及对疾病自然史了解不足等问题[3]。因此，各国在制定孤儿药政策时，必须考虑到这些特定的挑战，以确保政策的有效性。
总体而言，孤儿药政策的实施在全球范围内促进了对罕见疾病的关注和研究，推动了新药的研发和上市，尽管仍需不断优化和完善，以应对日益复杂的临床和市场环境。
5.2 法规对研发的影响
孤儿药的发展在应对罕见疾病方面起到了重要的作用，特别是在政策与法规的支持下，这一领域的进展显著。尽管研究在理解罕见疾病的分子基础上取得了重大进展，然而大多数罕见疾病仍然缺乏获批的治疗方案。为了缩小这一转化差距，选择最佳的治疗方式至关重要，这一过程涉及将罕见疾病知识转化为潜在的药物，即孤儿药[6]。
孤儿药的开发面临诸多挑战，包括低疾病发生率、疾病的严重性、小而异质的患者群体、患者招募的困难、对疾病自然历史的了解不足等[3]。为了克服这些临床和监管挑战，改善临床试验设计、提高患者招募效率以及与监管机构和患者协会的密切合作是必不可少的[3]。在这一背景下，孤儿药立法为行业提供了重要的激励措施，促进了针对这些疾病的药物开发[5]。
例如，美国在1983年实施的孤儿药法案，为罕见疾病的药物研发提供了财政和实际激励，促使制药公司关注这些被遗弃的疾病[22]。这些法规不仅帮助解决了患者的治疗需求，也推动了对罕见疾病的研究，增加了对相关生物过程的理解，这些过程对其他更常见的疾病也具有重要的参考价值[2]。
此外，孤儿药的发展还需要关注特定疾病类别的需求，因为单靠现有的孤儿药立法不足以刺激那些发生率极低疾病的药物开发。因此，针对特定疾病类别的额外激励措施显得尤为重要[15]。通过促进学术机构、制药公司、患者倡导团体和社会的合作，孤儿药的开发能够更加有效地应对罕见疾病带来的挑战[2]。
综上所述，孤儿药的发展不仅依赖于政策与法规的支持，还需要多方合作与创新策略，以克服罕见疾病药物研发中的复杂性和挑战，从而为这些患者提供有效的治疗选择。
6 未来趋势与展望
6.1 新兴技术在孤儿药开发中的应用
孤儿药的开发在应对罕见疾病方面具有重要的作用，尤其是在近年来随着技术进步和立法激励措施的推动下，孤儿药的研发不断取得进展。根据Han等人（2022年）的研究，尽管每年罕见疾病的发生率增加，全球近4亿人受到影响，但孤儿药的数量仍然有限，患者在治疗过程中常常面临高昂的药物费用和使用困难的问题[1]。
孤儿药开发的挑战主要源于罕见疾病的低发病率和小而异质的患者群体，这导致患者招募困难以及对疾病自然历史了解不足等问题（Fonseca等人，2019年）[3]。为了克服这些挑战，研究者们正在采用多种策略，包括改进临床试验设计、增强患者招募以及与监管机构和患者协会的紧密合作，以应对孤儿药开发过程中面临的临床和监管挑战[3]。
近年来，生物技术的进步为罕见疾病的研究和开发提供了强有力的工具。具体而言，孤儿药的开发策略多样，包括蛋白质替代疗法、小分子疗法（如底物减少、化学伴侣、辅因子、表达修饰和跳读疗法）、单克隆抗体、反义寡核苷酸、小干扰RNA或外显子跳过疗法、基因替代和直接基因组编辑疗法、mRNA疗法、细胞疗法以及药物再利用等[6]。每种策略都有其独特的优势和局限性。
随着孤儿药市场的增长，预计未来会出现更多的挑战，例如临床试验的患者招募难度、未知的分子生理学、疾病的自然历史、针对儿童患者的伦理问题以及监管挑战等（Yoo，2024年）[6]。因此，学术机构、工业界、患者倡导团体、基金会、支付方以及政府监管和研究机构等罕见疾病社区需要共同参与讨论，以解决这些问题。
在未来的孤儿药开发中，随着对罕见疾病分子基础的理解不断加深，采用新兴技术将为孤儿药的开发带来更多可能性。这些新兴技术不仅包括基因和细胞疗法的进步，还涵盖了利用大数据和人工智能优化药物研发流程的潜力。通过这些技术，孤儿药的研发将能够更快地响应临床需求，改善患者的治疗选择和生活质量。
综上所述，孤儿药的开发在应对罕见疾病方面正在经历重大的转变，未来将继续借助新兴技术的力量，推动药物研发的进程，满足罕见疾病患者的迫切需求。
6.2 未来研究方向
孤儿药的开发在应对罕见疾病方面面临诸多挑战与机遇。尽管在研究和理解罕见疾病的分子基础方面取得了重大进展，许多罕见疾病仍缺乏获批的治疗方案。针对这一转化差距，开发孤儿药的策略需要选择最优的治疗方式，以将罕见疾病的知识转化为潜在的药物[6]。
近年来，孤儿药的开发逐渐受到重视，尤其是在传统抗体、小分子药物、基因疗法、干细胞疗法及小核酸药物等领域都取得了临床突破[1]。在过去十年中，FDA批准了410种药物，其中包括151种首创药物和184种孤儿药，表明孤儿药的开发在满足医疗需求方面具有重要意义[7]。
孤儿药开发的未来趋势可能会集中在以下几个方面：首先，随着对罕见疾病的认识加深，针对特定遗传病的治疗策略将变得更加多样化，包括蛋白质替代疗法、小分子疗法、单克隆抗体、基因替代疗法等[6]。其次，改善临床试验设计和患者招募策略将是关键，以应对小型且异质化的患者群体所带来的挑战[3]。此外，加强学术界、工业界与患者组织之间的合作，促进资源共享与知识交流，将有助于加速孤儿药的研发进程[6]。
在政策层面，孤儿药法案自1983年实施以来，提供了经济和监管激励，促进了对罕见疾病药物的研发[13]。尽管如此，仍需解决孤儿药的高成本和市场独占问题，这可能会影响患者的可及性[8]。未来的研究应当致力于探索更具成本效益的开发模式，同时确保患者能够获得必要的治疗。
综上所述，孤儿药的开发在应对罕见疾病方面不仅面临挑战，也展现出广阔的前景。未来的研究方向应着重于优化治疗策略、改善临床试验设计、加强多方合作以及探索可持续的经济模式，以实现对罕见疾病患者的更好服务。
7 总结
孤儿药的开发在应对罕见疾病方面发挥了至关重要的作用，尽管在研发过程中面临许多挑战，包括低发病率、患者招募困难以及高昂的药物价格等。近年来，随着政策的支持和生物技术的进步，孤儿药的研发逐渐取得了一定的进展。各国实施的孤儿药政策为制药公司提供了经济和监管激励，促进了对罕见疾病的关注和药物的开发。然而，市场准入和患者获取的挑战仍然存在，尤其是在保险覆盖和药物定价方面。因此，未来的研究方向应集中于优化孤儿药的开发策略，改进临床试验设计，增强患者招募，以及加强各方合作，以确保患者能够及时获得所需的治疗。此外，利用新兴技术如基因疗法和人工智能，将为孤儿药的研发带来新的机遇，从而改善罕见疾病患者的生活质量。总体而言，孤儿药的开发不仅是科学和技术的挑战，更是社会责任的体现，未来的研究需要在满足患者需求的同时，推动相关政策的完善和经济模式的创新。
参考文献
- [1] Qiaoqiao Han;Hengtao Fu;Xiaoyue Chu;Ruixin Wen;Miao Zhang;Tao You;Peng Fu;Jian Qin;Tao Cui. Research advances in treatment methods and drug development for rare diseases.. Frontiers in pharmacology(IF=4.8). 2022. PMID:36313320. DOI: 10.3389/fphar.2022.971541.
- [2] M Wästfelt;B Fadeel;J-I Henter. A journey of hope: lessons learned from studies on rare diseases and orphan drugs.. Journal of internal medicine(IF=9.2). 2006. PMID:16789973. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2006.01666.x.
- [3] Diogo A Fonseca;Inês Amaral;Ana Catarina Pinto;Maria Dulce Cotrim. Orphan drugs: major development challenges at the clinical stage.. Drug discovery today(IF=7.5). 2019. PMID:30658132. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.01.005.
- [4] Marlene E Haffner;Paul D Maher. The impact of the Orphan Drug Act on drug discovery.. Expert opinion on drug discovery(IF=4.9). 2006. PMID:23506063. DOI: 10.1517/17460441.1.6.521.
- [5] Erik Tambuyzer. Rare diseases, orphan drugs and their regulation: questions and misconceptions.. Nature reviews. Drug discovery(IF=101.8). 2010. PMID:21060315. DOI: 10.1038/nrd3275.
- [6] Han-Wook Yoo. Development of orphan drugs for rare diseases.. Clinical and experimental pediatrics(IF=3.6). 2024. PMID:37402468. DOI: 10.3345/cep.2023.00535.
- [7] Jinying Gu;Qiuyu Wu;Qiuyue Zhang;Qidong You;Lei Wang. A decade of approved first-in-class small molecule orphan drugs: Achievements, challenges and perspectives.. European journal of medicinal chemistry(IF=5.9). 2022. PMID:36155354. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114742.
- [8] Sinéad M Murphy;Araya Puwanant;Robert C Griggs; . Unintended effects of orphan product designation for rare neurological diseases.. Annals of neurology(IF=7.7). 2012. PMID:23109143. DOI: 10.1002/ana.23672.
- [9] George J Brewer. Drug development for orphan diseases in the context of personalized medicine.. Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine(IF=5.9). 2009. PMID:19931198. DOI: 10.1016/j.trsl.2009.03.008.
- [10] Erik Tambuyzer;Benjamin Vandendriessche;Christopher P Austin;Philip J Brooks;Kristina Larsson;Katherine I Miller Needleman;James Valentine;Kay Davies;Stephen C Groft;Robert Preti;Tudor I Oprea;Marco Prunotto. Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead.. Nature reviews. Drug discovery(IF=101.8). 2020. PMID:31836861. DOI: 10.1038/s41573-019-0049-9.
- [11] Andrew E Mulberg;Christina Bucci-Rechtweg;Joseph Giuliano;David Jacoby;Franklin K Johnson;Qing Liu;Deborah Marsden;Scott McGoohan;Robert Nelson;Nita Patel;Klaus Romero;Vikram Sinha;Sheela Sitaraman;John Spaltro;Vivian Kessler. Regulatory strategies for rare diseases under current global regulatory statutes: a discussion with stakeholders.. Orphanet journal of rare diseases(IF=3.5). 2019. PMID:30736861. DOI: 10.1186/s13023-019-1017-5.
- [12] Sangita Mishra;M P Venkatesh. Rare disease clinical trials in the European Union: navigating regulatory and clinical challenges.. Orphanet journal of rare diseases(IF=3.5). 2024. PMID:39085891. DOI: 10.1186/s13023-024-03146-5.
- [13] Dean G Brown;Heike J Wobst. Analysis of orphan designation status for FDA approved drugs, and case studies in oncology, neuroscience and metabolic diseases.. Bioorganic & medicinal chemistry(IF=3.0). 2023. PMID:36696875. DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117170.
- [14] Chiara Pizzamiglio;Hilary J Vernon;Michael G Hanna;Robert D S Pitceathly. Designing clinical trials for rare diseases: unique challenges and opportunities.. Nature reviews. Methods primers(IF=56.0). 2022. PMID:36254116. DOI: 10.1038/s43586-022-00100-2.
- [15] Harald E Heemstra;Sonja van Weely;Hans A Büller;Hubert G M Leufkens;Remco L A de Vrueh. Translation of rare disease research into orphan drug development: disease matters.. Drug discovery today(IF=7.5). 2009. PMID:19818412. DOI: 10.1016/j.drudis.2009.09.008.
- [16] Kathleen L Miller;Michael Lanthier. Trends In Orphan New Molecular Entities, 1983-2014: Half Were First In Class, And Rare Cancers Were The Most Frequent Target.. Health affairs (Project Hope)(IF=8.1). 2016. PMID:26953301. DOI: 10.1377/hlthaff.2015.0921.
- [17] Michael F Drummond;David A Wilson;Panos Kanavos;Peter Ubel;Joan Rovira. Assessing the economic challenges posed by orphan drugs.. International journal of technology assessment in health care(IF=3.1). 2007. PMID:17234015. DOI: 10.1017/S0266462307051550.
- [18] Steven Simoens;David Cassiman;Marc Dooms;Eline Picavet. Orphan drugs for rare diseases: is it time to revisit their special market access status?. Drugs(IF=14.4). 2012. PMID:22747423. DOI: 10.2165/11635320-000000000-00000.
- [19] R Rodriguez-Monguio;T Spargo;E Seoane-Vazquez. Ethical imperatives of timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients' health needs?. Orphanet journal of rare diseases(IF=3.5). 2017. PMID:28057032. DOI: 10.1186/s13023-016-0551-7.
- [20] Karen Feltmate;Peter M Janiszewski;Sheena Gingerich;Michael Cloutier. Delayed access to treatments for rare diseases: who's to blame?. Respirology (Carlton, Vic.)(IF=6.3). 2015. PMID:25722183. DOI: 10.1111/resp.12498.
- [21] Wills Hughes-Wilson;Ana Palma;Ad Schuurman;Steven Simoens. Paying for the Orphan Drug System: break or bend? Is it time for a new evaluation system for payers in Europe to take account of new rare disease treatments?. Orphanet journal of rare diseases(IF=3.5). 2012. PMID:23013790. DOI: 10.1186/1750-1172-7-74.
- [22] J Lang;S C Wood. Development of orphan vaccines: an industry perspective.. Emerging infectious diseases(IF=6.6). 1999. PMID:10603207. DOI: 10.3201/eid0506.990602.
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