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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

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肝硬化是如何发展和进展的？

摘要

肝硬化是一种复杂的慢性肝病，通常由长期的肝损伤引起，最终导致肝脏结构和功能的不可逆转改变。随着全球肝病发病率的上升，肝硬化的发生率逐年增加，成为影响人类健康的重要公共卫生问题。肝硬化的病因多种多样，包括病毒性肝炎、酗酒和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。这些因素通过不同的生物学途径影响肝脏健康，导致肝细胞损伤和纤维化。研究发现，肝硬化不仅是局部肝脏病变，还涉及全身性的代谢和免疫失调，且与肠道微生物群的失调密切相关。肝硬化的主要临床表现包括早期症状、并发症及诊断标准，管理与治疗策略则包括生活方式干预、药物治疗和外科干预等。未来的研究方向应关注新型治疗策略、生物标志物的研究及基因治疗的潜力。通过对肝硬化的全面分析，本报告旨在为研究人员和临床医生提供有价值的参考，以推动肝硬化的研究与治疗进展。

大纲

本报告将涉及如下问题的讨论。

• 1 引言
• 2 肝硬化的病因
  • 2.1 病毒性肝炎
  • 2.2 酗酒
  • 2.3 非酒精性脂肪性肝病
  • 2.4 遗传因素与代谢异常
• 3 肝硬化的发展机制
  • 3.1 肝细胞损伤与再生
  • 3.2 炎症反应与纤维化
  • 3.3 微环境变化
• 4 肝硬化的临床表现
  • 4.1 早期症状
  • 4.2 并发症
  • 4.3 诊断标准
• 5 肝硬化的管理与治疗
  • 5.1 生活方式干预
  • 5.2 药物治疗
  • 5.3 外科干预
• 6 未来研究方向
  • 6.1 新型治疗策略
  • 6.2 生物标志物的研究
  • 6.3 基因治疗的潜力
• 7 总结

1 引言

肝硬化是一种复杂的慢性肝病，通常由长期的肝损伤引起，最终导致肝脏结构和功能的不可逆转改变。随着全球肝病发病率的上升，肝硬化的发生率逐年增加，成为影响人类健康的重要公共卫生问题。根据世界卫生组织的统计，肝硬化已成为全球第三大致死原因，仅次于心血管疾病和癌症。了解肝硬化的发病机制、进展过程以及相关的临床表现和管理策略，对于制定有效的预防和治疗方案至关重要。

肝硬化的病因多种多样，包括病毒性肝炎、酗酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等[1]。这些因素通过不同的生物学途径影响肝脏健康，导致肝细胞损伤和纤维化[2]。例如，慢性肝炎病毒感染会引发持续的炎症反应，进而导致肝细胞的死亡和纤维化的形成[3]。此外，肝硬化的发生与肝脏的免疫微环境变化密切相关，炎症因子和细胞因子的异常表达在肝硬化的发展中起着关键作用[4]。

目前，肝硬化的研究主要集中在其发病机制和病理生理变化上。近年来，研究者们发现肝硬化不仅是局部肝脏病变，还涉及全身性的代谢和免疫失调[5]。例如，肝硬化患者的肠道微生物群失调与肝纤维化的进展密切相关，肠道内细菌的转移可能通过激活肝脏的Kupffer细胞和星状细胞，加速肝纤维化的形成[6]。此外，肝硬化还可能引发一系列严重的并发症，如肝衰竭和肝细胞癌（HCC），其发病机制尚未完全阐明[7]。

本报告将从多个方面对肝硬化进行综述，具体内容包括：首先，分析肝硬化的主要病因，探讨病毒性肝炎、酗酒、非酒精性脂肪性肝病及遗传因素等对肝硬化发展的影响[1]。其次，深入讨论肝硬化的发展机制，包括肝细胞损伤与再生、炎症反应与纤维化、微环境变化等[3]。接着，介绍肝硬化的临床表现，涵盖早期症状、常见并发症及诊断标准[2]。然后，评估肝硬化的管理与治疗策略，包括生活方式干预、药物治疗和外科干预等[1]。最后，展望未来的研究方向，探讨新型治疗策略、生物标志物的研究及基因治疗的潜力[5]。

通过对肝硬化的全面分析，本报告旨在为研究人员和临床医生提供有价值的参考，以推动肝硬化的研究与治疗进展。

2 肝硬化的病因

2.1 病毒性肝炎

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，其发展过程复杂，涉及多种病因和机制。病毒性肝炎，特别是慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC），是导致肝硬化的重要原因之一。慢性肝炎病毒感染引发的持续性肝脏炎症和损伤，导致肝细胞的反复坏死与再生，最终促成纤维化的形成。

在慢性乙型肝炎感染中，病毒与宿主免疫反应之间的动态相互作用，导致肝细胞的持续损伤和炎症反应。随着时间的推移，肝脏组织逐渐被纤维组织替代，形成肝硬化（Liaw 2000）。慢性丙型肝炎同样通过引发肝脏的慢性炎症，激活肝星状细胞（HSCs），促使其转化为产生胶原蛋白的肌成纤维细胞，进而导致肝纤维化（Sepulveda-Crespo et al. 2021）。

此外，肝硬化的进展与肝脏微环境的改变密切相关。长期的炎症会导致肝脏血管结构的扭曲和功能受损，影响肝脏的代谢和免疫监视能力（Das & Medhi 2023）。在这一过程中，促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6））的产生增加，进一步加重肝细胞的坏死与纤维化（Das & Medhi 2023；Dong et al. 2024）。

在慢性肝炎的背景下，肝硬化的形成与肠道微生物群的失调也有显著关联。肠道微生物的改变可以通过肠-肝轴影响肝脏的炎症反应，促进细菌转移到肝脏，激活库普弗细胞，产生更多的促纤维化因子（Maslennikov et al. 2023；Hegazy 2025）。因此，肠道微生物群的调节可能成为干预肝硬化进展的一个新策略。

肝硬化的病理过程通常是不可逆的，但新兴研究表明，早期干预和适当的治疗可能在一定程度上逆转肝硬化的进展，提供了新的治疗希望（Hegazy 2025）。通过针对肝纤维化的抗纤维化药物、改善生活方式和微生物群的恢复等手段，可能有助于减缓或逆转肝硬化的进程（Dong et al. 2024；Hegazy 2025）。

2.2 酗酒

肝硬化是多种慢性肝病的最终病理结果，通常伴随着肝纤维化的形成。酗酒是导致肝硬化的重要原因之一。酗酒导致的肝损伤通过多种机制引发肝脏的炎症和纤维化进程。

首先，酗酒引起的肝损伤会激活肝星状细胞（HSCs），这是肝纤维化的关键事件。HSCs在正常情况下处于静息状态，但在肝损伤的情况下，它们被激活，转化为产生胶原蛋白和其他细胞外基质成分的肌成纤维细胞，从而促进肝纤维化的进展[8]。

其次，酒精的代谢会产生有害的代谢产物，如乙醛，这些物质会直接损伤肝细胞，导致细胞死亡和再生。肝细胞的反复凋亡和再生过程进一步加剧了肝脏的损伤和纤维化。研究表明，慢性酒精性肝损伤会引发一系列细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6），这些细胞因子在纤维化的进程中发挥重要作用[3]。

此外，酗酒还会导致肝脏的微环境发生变化，增加肝脏内的炎症反应。酒精的摄入会引起肝脏的免疫反应，激活库普弗细胞，这些细胞在肝脏中起着重要的免疫监视作用，但其激活也会导致肝细胞的进一步损伤[9]。长期的炎症和肝损伤最终导致肝脏结构的破坏，形成纤维化和再生结节，表现为肝硬化[5]。

酗酒导致的肝硬化不仅是一个局部肝脏问题，还会引起全身性影响，导致肝功能障碍，进而引发并发症，如门脉高压、肝肾综合症和肝细胞癌等[2]。总之，酗酒通过多种机制引发肝脏的炎症和纤维化，最终导致肝硬化的发展和进展。

2.3 非酒精性脂肪性肝病

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，其发展与多种因素密切相关，尤其是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。NAFLD是一种与代谢功能障碍相关的肝病，其发展通常经历多个阶段，包括脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化和最终的肝硬化[10]。

在NAFLD的背景下，肝硬化的发生与肝脏的慢性炎症和细胞损伤密切相关。随着肝细胞的持续损伤，肝脏会激活一系列复杂的免疫反应，导致纤维化的形成。肝星状细胞（HSCs）在这一过程中发挥关键作用，它们在受到促纤维化信号（如转化生长因子β（TGF-β））的刺激后，转化为肌成纤维细胞，进而产生胶原蛋白及其他细胞外基质成分，导致肝脏结构的改变[5]。

此外，肠道微生物群的失调也被认为在NAFLD及其向肝硬化进展中扮演重要角色。肠道微生物群的改变可以通过肠肝轴影响肝脏健康，肠道内的细菌移位可能导致肝脏的炎症反应加剧，从而促进纤维化的进展[2]。例如，肠道内某些细菌（如细菌性内毒素）可以通过门静脉进入肝脏，激活库普弗细胞并促使其释放促炎细胞因子，这些因子进一步促进HSCs的激活和纤维化的加重[3]。

在肝硬化的发展过程中，细胞因子的角色也不容忽视。多种促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等）在肝细胞坏死和纤维化的形成中起着重要作用[3]。而抗炎细胞因子（如IL-10）则具有抑制免疫细胞激活和减轻炎症的作用，显示出在调节肝脏免疫环境中的重要性[3]。

随着肝硬化的进展，肝脏的结构和功能受到严重损害，可能导致肝功能衰竭和多脏器功能障碍，甚至增加肝细胞癌（HCC）的风险[5]。尽管肝硬化被视为一种不可逆的病理状态，但近年来的研究表明，早期干预可能在一定程度上逆转肝硬化的进展，例如通过改善生活方式、使用小分子药物、干细胞治疗和调节肠道微生物群等新兴治疗策略[1]。

综上所述，肝硬化的发展与NAFLD的多种病理机制密切相关，涉及慢性炎症、肝细胞损伤、纤维化形成及肠道微生物群的失调等多个方面。对这些机制的深入理解有助于开发新的治疗策略，以改善肝硬化患者的预后。

2.4 遗传因素与代谢异常

肝硬化是一种由慢性肝病引起的复杂疾病，其病因涉及多种遗传、代谢和环境因素。根据相关研究，肝硬化的发生与以下几个方面密切相关。

首先，遗传因素在肝硬化的发展中起着重要作用。不同的遗传多态性可能影响个体对肝损伤的易感性和疾病进展。例如，某些与免疫调节、胰岛素敏感性、氧化应激和细胞外基质沉积相关的基因可能会调节肝硬化的严重程度[11]。此外，研究表明，端粒缩短可能是肝硬化的一个遗传风险因素，多个单核苷酸多态性（SNPs）与肝硬化的发生相关，这些发现强调了遗传背景在肝硬化发展中的作用[12]。

其次，代谢异常也是肝硬化发展的关键因素。肝脏是重要的代谢器官，其功能的改变会直接影响肝脏的健康状态。肝硬化的发生与代谢性疾病如肥胖、糖尿病和脂肪肝等密切相关。慢性炎症和脂质代谢障碍是肝纤维化的主要驱动因素，这些因素会导致肝细胞的损伤和再生不良，进而促进肝硬化的形成[13]。

环境因素同样不可忽视。长期的酒精滥用、病毒性肝炎感染（如乙型和丙型肝炎）以及不良饮食习惯（如高脂肪饮食）都与肝硬化的发展密切相关[14]。在某些情况下，即使存在相同的风险因素，个体之间对肝损伤的反应也可能不同，这可能与遗传易感性和代谢特征有关[11]。

在肝硬化的进展过程中，肝脏的结构发生了显著变化，包括纤维组织的增生和肝细胞的再生失调，最终导致肝功能的严重损害[15]。随着病情的发展，肝硬化可能进一步导致肝功能衰竭和肝细胞癌的发生，这使得对肝硬化的早期识别和干预显得尤为重要[16]。

综上所述，肝硬化的发生与遗传因素、代谢异常及环境因素密切相关，这些因素共同作用于肝脏的健康状态，导致肝硬化的形成和进展。因此，针对不同个体的特征制定个性化的预防和治疗策略显得至关重要[11][12][14]。

3 肝硬化的发展机制

3.1 肝细胞损伤与再生

肝硬化是由慢性肝病引起的复杂和渐进的病理状态，其发展过程涉及多种机制。肝硬化的核心特征是肝组织的广泛纤维化、肝结构的破坏和功能的受损。肝细胞的损伤和再生是这一过程的关键因素。

肝硬化的发生通常始于肝细胞的持续损伤，这种损伤可能由多种因素引起，包括病毒性肝炎、酒精滥用、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、药物或其他免疫性损伤[2][4]。在这些因素的作用下，肝细胞经历了慢性炎症和坏死，导致肝脏组织的修复和再生机制被激活。

在肝损伤的初期，肝细胞能够通过再生来修复受损的肝组织。然而，随着损伤的持续，肝细胞再生能力的下降与纤维化的增加相伴随。肝星状细胞（HSCs）的激活是肝纤维化的关键环节，HSCs在肝损伤后转变为肌成纤维细胞，进而产生大量的细胞外基质（ECM）成分，导致肝脏的纤维化[1][3]。

肝硬化的进展与肝脏微环境的异常变化密切相关。这些变化包括肝细胞的坏死、炎症细胞的浸润、纤维母细胞的活化及新血管生成等。长期的炎症状态会促使细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等）的释放，这些细胞因子在促进肝细胞凋亡和纤维化进程中起到重要作用[1][3]。

此外，肠道微生物群的失调也被认为在肝硬化的发生中扮演重要角色。肠道微生物的改变可以导致细菌的转移，进而激活肝脏的免疫反应，加重肝脏的炎症和纤维化[1][2]。例如，肠道中有害细菌的增加会通过门静脉进入肝脏，激活Kupffer细胞，促使它们释放促纤维化的细胞因子，进一步促进肝纤维化的进展。

综上所述，肝硬化的发展机制涉及肝细胞的持续损伤、再生能力的下降、HSCs的激活及肝脏微环境的改变。这些因素共同作用，导致了肝脏的纤维化和功能障碍。了解这些机制有助于开发针对肝硬化的新型治疗策略，以减缓或逆转病程[1][3]。

3.2 炎症反应与纤维化

肝硬化的发展是一个复杂的过程，主要由持续的肝脏损伤和慢性炎症引发。肝硬化通常表现为广泛的纤维化、肝脏结构的破坏以及功能的障碍，最终导致肝脏功能衰竭。肝纤维化是肝硬化的必要阶段，代表了慢性肝病进展的关键特征。

在肝脏损伤的情况下，炎症反应是推动肝纤维化发展的重要因素。受损的肝细胞会导致促炎因子的增加，这些因子通过与炎症细胞、细胞因子和相关信号通路的相互作用，激活肝星状细胞并促进纤维化的发生[17]。研究表明，肝脏中的细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素γ（IFN-γ），在肝细胞坏死和纤维化的进程中起着重要作用[3]。这些促炎细胞因子的上调不仅促进了肝细胞的坏死，还加剧了纤维化的进展。

在肝纤维化的进展过程中，肝脏的微环境发生了显著变化。长期的炎症反应导致肝组织的持续损伤和肝细胞的再生，这种异常的修复反应最终导致了肝脏结构的扭曲和再生结节的形成[9]。此外，纤维化的发生还涉及到细胞外基质的沉积和重塑，这些过程由多种细胞和分子机制共同调控[18]。

在慢性肝病的背景下，纤维化的机制相当复杂，涉及多种细胞类型的相互作用，包括免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞等。研究表明，肝星状细胞的激活是纤维化发展的核心过程，而这一过程受到多种信号通路的调控，如转化生长因子β（TGF-β）和Wnt/β-连环蛋白通路[5]。在慢性肝病中，细胞因子和化学趋化因子的分泌也在纤维化的发生中发挥着重要作用[19]。

总结而言，肝硬化的发展机制涉及到慢性炎症与纤维化之间的密切联系。促炎细胞因子的上调和肝星状细胞的激活是推动肝纤维化的重要因素，而这些过程又受到肝脏微环境的复杂调控。理解这些机制不仅有助于揭示肝硬化的病理生理，还为开发针对纤维化的治疗策略提供了重要的理论基础[20]。

3.3 微环境变化

肝硬化是一种复杂的、进行性的肝脏疾病，主要由持续的肝损伤和慢性炎症引起，表现为广泛的纤维化、肝脏结构的破坏以及功能的损害。其发展过程涉及多种机制，特别是肝脏微环境的变化在其中起着关键作用。

首先，肝硬化的发生通常与慢性肝病的病因密切相关，包括慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。这些疾病引发的慢性炎症和肝细胞损伤，促进了肝星状细胞（HSCs）的激活与增殖，后者是主要的细胞外基质（ECM）产生细胞，负责纤维化的形成[21]。在肝脏微环境中，HSCs的激活与纤维化的进展密切相关，且受到多种细胞因子和信号通路的调控，如转化生长因子β（TGF-β）和Wnt/β-连环蛋白通路[5]。

其次，肝脏微环境的改变也会影响细胞之间的相互作用和细胞与基质的相互作用。在肝硬化的进程中，肝脏的微环境会经历显著的重塑，表现为细胞间信号传递的变化、细胞类型的转变以及基质的异常沉积。这些变化不仅促进了纤维化的形成，还可能导致肝脏功能的进一步下降[22]。例如，肝窦内皮细胞（LSECs）在肝硬化的发展中起着重要作用，其在维持肝脏微环境稳态方面扮演着关键角色。LSECs的功能受损会导致肝脏微环境的改变，从而促进肝纤维化的进展[23]。

此外，微生物组的改变也被认为与肝硬化的进展密切相关。肠道微生物群通过门静脉与肝脏相连，微生物失调可能会加剧肝脏的炎症反应，并促进肝纤维化的发生[6]。研究表明，肠道微生物的组成变化可以预测肝病的严重程度，并且特定的微生物特征可以用于区分轻度疾病、进展性纤维化和肝硬化[24]。

在肝硬化的进展过程中，免疫微环境的变化也起着重要作用。肝脏的免疫细胞和细胞因子之间的相互作用会影响肝脏的稳态和纤维化的进展[4]。例如，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）在肝硬化中被上调，促进了肝细胞的坏死和纤维化的发展[3]。

总之，肝硬化的发展与肝脏微环境的变化密切相关。微环境的改变不仅促进了纤维化的形成，还影响了肝脏的功能和免疫反应。理解这些机制有助于为肝硬化的治疗提供新的策略和方向。

4 肝硬化的临床表现

4.1 早期症状

肝硬化是由多种慢性肝病引起的复杂进程，通常表现为肝脏的炎症、坏死、纤维化和再生结节的形成。其发展过程涉及多个生物学机制，主要包括慢性炎症、肝细胞损伤和纤维化的形成。长期的炎症可导致肝组织的持续损伤和纤维组织的积累，最终导致肝脏结构的扭曲和功能的障碍[3]。

在肝硬化的早期阶段，患者可能没有明显的症状，或仅表现出轻微的不适感。随着病情的发展，临床表现可能会逐渐显现，常见的早期症状包括疲乏、食欲减退、体重减轻、恶心和腹胀等[2]。这些症状的出现通常与肝功能的逐步下降和体内毒素的积累有关。

肝硬化的发生与多种因素密切相关，最常见的原因包括慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等[3]。这些病因导致的慢性肝脏损伤通过激活肝星状细胞（HSCs）和产生促纤维化的细胞因子，进一步促进肝纤维化的形成[1]。例如，肝脏中的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）在肝细胞坏死和纤维化的发展中发挥了重要作用[3]。

在肝硬化的进展过程中，肝脏的血流动力学也会受到影响，导致门静脉高压等并发症的发生。这些并发症会引发腹水、食管静脉曲张和肝性脑病等严重的临床表现[1]。随着病情的进一步恶化，患者可能会经历更严重的症状，如黄疸、肝功能衰竭，甚至肝癌的风险显著增加[7]。

综上所述，肝硬化的发展是一个渐进的过程，早期可能缺乏明显症状，随着肝功能的持续损害，患者的临床表现将逐渐显现。了解这些发展机制和早期症状对于及时诊断和干预具有重要意义。

4.2 并发症

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，通常由长期的肝脏损伤和炎症引起，主要表现为肝脏组织的纤维化、再生结节的形成和肝功能的受损。其发展过程复杂，涉及多种机制和因素。

肝硬化的形成首先是由于肝脏的持续损伤，这种损伤可以由多种因素引起，包括病毒性肝炎（如乙型和丙型肝炎）、酒精滥用、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、自身免疫性肝病等[12]。在肝脏受到损伤后，炎症反应被激活，促使肝细胞死亡和纤维组织的形成。肝星状细胞（HSCs）的激活是肝纤维化的关键过程，HSCs在受到促纤维化因子（如转化生长因子-β（TGF-β））的刺激后，会转变为肌成纤维细胞，分泌胶原蛋白等细胞外基质成分，从而导致肝脏的纤维化[3]。

在肝硬化的进展过程中，肝脏的微环境会发生显著变化，包括免疫细胞的功能失调和细胞因子的异常表达。研究表明，肝硬化患者体内的促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等）水平升高，这些因子不仅促进肝细胞的坏死，还加重了纤维化的进程[3]。此外，肠道微生物群的失调也被认为在肝硬化的发生中起到重要作用，肠道细菌的转移可以激活肝脏的免疫反应，进一步促进纤维化的发展[2]。

肝硬化的临床表现多样，常见症状包括疲乏、乏力、食欲减退、恶心、体重下降、腹胀等。随着病情的进展，患者可能会出现黄疸、肝性脑病、腹水和食管静脉曲张等并发症[1]。这些并发症的发生通常与肝功能的严重受损和门静脉高压相关，门静脉高压会导致腹水的形成和食管静脉曲张的发生，从而增加出血风险[4]。

在治疗方面，肝硬化的管理需要针对其病因进行干预，同时也需控制并发症的发生。例如，使用抗病毒药物治疗慢性病毒性肝炎、改善生活方式以控制非酒精性脂肪肝病的进展、以及通过药物或手术方式处理腹水和食管静脉曲张等并发症[1][25]。研究还表明，早期识别和干预肝硬化的进展是改善预后的关键，相关的治疗策略包括抗纤维化药物、干细胞治疗和微生物群的恢复等[5]。

4.3 诊断标准

肝硬化是一种复杂且渐进的病理状态，通常由持续的肝损伤和慢性炎症引起。其发展过程涉及多个机制，主要包括肝脏纤维化、再生结节形成以及肝脏结构的破坏。肝硬化的病理生理学机制包括肝星状细胞（HSCs）的激活、细胞因子的释放、免疫细胞的变化等。

肝硬化的初期通常是由慢性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病等引起的持续性肝损伤。随着肝细胞的损伤，肝脏内的炎症反应被激活，导致纤维组织的积累。肝脏内的炎症细胞和细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等）在肝损伤和纤维化的发展中起着关键作用，这些因子能够刺激肝星状细胞转化为肌成纤维细胞，进一步促进胶原蛋白和细胞外基质的产生，从而导致肝脏的纤维化（Das & Medhi 2023；Dong et al. 2024）。

在肝硬化的进展过程中，肝脏的血管结构发生扭曲，导致门脉高压和肝功能障碍。这种病理状态还可能导致肝脏免疫监视功能的下降，从而增加感染和肝细胞癌（HCC）的风险（Hegazy 2025）。研究表明，肝硬化的进展不仅限于肝脏本身，还会影响全身的免疫系统和其他器官的功能（Hegazy 2025）。

临床表现方面，肝硬化患者可能出现疲乏、食欲减退、体重减轻、黄疸、腹水、肝性脑病等症状。这些症状与肝脏功能的逐渐丧失及门脉高压相关（Maslennikov et al. 2023）。随着病情的进展，患者可能会经历严重的并发症，如食管静脉曲张破裂出血、肝肾综合症等。

对于肝硬化的诊断，临床上通常依赖于实验室检查、影像学检查及组织活检等手段。实验室检查可包括肝功能测试、凝血功能测试等，影像学检查如超声、CT或MRI可用于评估肝脏的形态和血流情况。此外，肝活检可以直接评估肝脏的纤维化程度（Dong et al. 2024）。

在治疗方面，针对肝硬化的策略主要包括改善肝脏微环境、抑制纤维化进程及改善肝功能。新兴的治疗方法包括使用抗纤维化药物、干细胞疗法及微生物组的调节等（Hegazy 2025；Dong et al. 2024）。然而，目前尚无完全有效的治疗手段，肝移植仍然是终末期肝病患者的主要治疗选择。

5 肝硬化的管理与治疗

5.1 生活方式干预

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，其发展与多种因素密切相关，包括持续的肝脏损伤、炎症反应及肝纤维化的形成。肝硬化的发生通常伴随着肝脏的慢性炎症、细胞坏死、严重的纤维化以及再生结节的形成。长期的炎症会导致肝组织和肝细胞的持续损伤，伴随血管张力增加和门脉高压[1]。

在肝硬化的病理生理过程中，肝纤维化是一个必要的阶段和肝硬化的基本特征。尽管针对逆转或预防纤维化的不同治疗策略已被开发，但其效果往往不尽如人意[1]。研究表明，肝脏微环境的异常变化对肝硬化的进展起着重要作用。尤其是肠道微生物群的失调被认为在肝硬化的病因中扮演了重要角色。肠道微生物群的失调表现为某些细菌的比例增加，这些细菌能够通过细菌转位进入肝脏，激活Kupffer细胞，进一步引发纤维化过程[2]。

肝硬化的管理与治疗方法多样，其中生活方式的干预被认为是基础且重要的措施。改善生活方式可以包括戒酒、控制体重、均衡饮食、增加身体活动等，这些都有助于减缓病情进展和改善患者的整体健康状况[1]。例如，减少酒精摄入可显著降低酒精性肝病的进展，而健康饮食则可以帮助改善代谢状态，降低非酒精性脂肪肝病的风险[1]。

此外，研究还指出，传统中医药通过调节肠道微生物群和增强肠道屏障功能等机制，对肝硬化的治疗展现了良好的前景[25]。例如，某些中药可能通过多方面的调节作用，帮助改善肝纤维化和肝硬化的临床表现[25]。

总之，肝硬化的发生与进展是一个复杂的过程，涉及到多种生物学机制和环境因素。生活方式的干预是肝硬化管理的重要组成部分，结合现代医学与传统医学的治疗方法，可能为肝硬化患者提供更有效的治疗方案。

5.2 药物治疗

肝硬化是由多种慢性肝病引起的复杂和进展性疾病，其特征为肝脏的广泛纤维化、结构破坏和功能障碍。肝硬化的发生与持续的肝损伤和慢性炎症密切相关，最终导致肝细胞的坏死、纤维组织的积累和再生结节的形成[1]。

肝硬化的进展通常经历以下几个阶段：首先，慢性肝损伤（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪肝病）导致肝脏炎症和细胞损伤；其次，持续的炎症反应促进了肝星状细胞的激活，这些细胞分泌多种促纤维化因子，如转化生长因子β（TGF-β），进一步促进胶原蛋白的沉积和肝脏纤维化的形成[3]。随着时间的推移，肝脏的正常结构被纤维组织替代，导致肝功能的逐步下降，最终可能导致肝功能衰竭和肝细胞癌的发生[7]。

在肝硬化的管理与治疗方面，药物治疗是重要的干预措施。当前，针对肝硬化的药物治疗主要集中在以下几个方面：

1. 抗纤维化药物：随着对肝纤维化机制的深入了解，许多新的抗纤维化药物正在研发中。这些药物旨在通过抑制肝星状细胞的激活、减少炎症和促进纤维组织的降解来逆转或减缓肝纤维化的进展[26]。

2. 免疫调节剂：由于肝硬化伴随有免疫功能的紊乱，研究者们正在探索通过调节免疫反应来改善肝硬化患者的病情。例如，某些细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6等）的抑制可能有助于减轻肝脏的炎症反应，从而减缓肝纤维化的进展[3]。

3. 肠道微生物组干预：越来越多的研究表明，肠道微生物组的失调与肝硬化的发生和发展密切相关。通过使用益生菌、益生元和粪便微生物移植等方法调节肠道微生物组，可能对肝硬化的治疗产生积极影响[2]。

4. 抗病毒治疗：对于由病毒性肝炎引起的肝硬化，抗病毒治疗（如针对乙型肝炎和丙型肝炎的直接抗病毒药物）能够有效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，从而减缓或逆转肝纤维化的进程[27]。

5. 生活方式干预：改善生活方式，如戒酒、健康饮食和适量运动，对于减缓肝硬化的进展也具有重要意义。

总之，肝硬化的治疗是一个多学科综合管理的过程，药物治疗结合生活方式的调整将有助于改善患者的预后和生活质量。未来的研究需要进一步探索新的药物靶点和治疗策略，以便更有效地应对这一复杂的疾病。

5.3 外科干预

肝硬化是由多种慢性肝病引起的进展性疾病，表现为广泛的纤维化、肝脏结构的破坏和功能的障碍。其发展通常经历以下几个阶段：

1. 慢性肝损伤：肝硬化的起始阶段是由慢性肝损伤引起的，常见的病因包括病毒性肝炎（如乙型和丙型肝炎）、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病等。这些病因导致肝细胞反复损伤和再生，促使纤维组织的形成[3]。

2. 纤维化形成：随着慢性炎症的持续，肝脏内的星状细胞（HSCs）被激活，转化为肌成纤维细胞，开始分泌胶原蛋白等细胞外基质成分，导致肝脏的纤维化。这一过程是肝硬化发展的关键步骤，若不加以控制，纤维化将持续进展，最终导致肝硬化[28]。

3. 免疫功能障碍：肝硬化不仅影响肝脏的代谢和解毒功能，还会导致免疫系统的功能失调。肝脏内的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等的过度产生，促进了炎症反应，加重了肝损伤[3]。

4. 肝脏结构的重塑：在肝硬化的进展中，肝脏的正常结构被破坏，形成再生结节和纤维化带，导致肝脏的血流动力学改变，进而引发门静脉高压等并发症[1]。

5. 临床表现：肝硬化患者可能出现多种临床症状，包括乏力、黄疸、腹水、食欲减退等。随着病情的进展，患者可能面临肝功能衰竭和肝细胞癌等严重并发症[3]。

在肝硬化的管理与治疗方面，外科干预是一个重要的治疗选项，尤其是在病情进展到晚期时。外科干预包括：

• 肝移植：对于终末期肝硬化患者，肝移植是唯一的治愈方法。移植可以完全替代功能受损的肝脏，改善患者的生存质量和预后[5]。

• 门静脉高压的外科处理：如肝门静脉分流术，可以降低门静脉压力，减少食管静脉曲张和腹水等并发症的发生。

• 肝肿瘤的外科切除：对于发展为肝细胞癌的肝硬化患者，若肿瘤处于可切除阶段，外科切除可以显著改善预后[2]。

此外，肝硬化的管理还包括对症治疗、抗病毒治疗、生活方式的改变以及使用抗纤维化药物等多种策略，以减缓病情进展和改善患者的生活质量[1][3]。

6 未来研究方向

6.1 新型治疗策略

肝硬化是由持续的肝损伤和慢性炎症引起的一种复杂且进展性疾病，通常被认为是许多慢性肝病的终末阶段。肝硬化的特征包括广泛的纤维化、肝脏结构的破坏和功能的损害。肝星状细胞（HSCs）的激活是肝硬化发展的核心，受多种促纤维化信号的驱动，包括转化生长因子β（TGF-β）和Wnt/β-连环蛋白通路。近期研究强调了表观遗传调控、机械转导和细胞间相互作用在促进纤维化中的关键作用[5]。

肝硬化的发展与肝脏微环境的异常变化密切相关，这些变化导致炎症、坏死、先进的纤维化和再生结节的形成。长期的炎症会对肝组织和肝细胞造成持续的损害，增加血管紧张度并导致门脉高压[1]。此外，肝硬化还会引发一系列系统性影响，包括肠-肝轴的变化、血管重塑和多脏器功能障碍，肠道微生物组的失调及微生物转位被认为是促进炎症和疾病进展的重要因素[5]。

未来的研究方向主要集中在以下几个方面：首先是针对肝硬化病理机制的深入理解，包括免疫细胞与再生结节及纤维化之间的关系，这将有助于设计新的治疗策略[9]。其次，利用单细胞转录组学和空间生物学技术揭示肝硬化组织中的细胞和分子异质性，为精准医疗提供数据支持[5]。

在新型治疗策略方面，当前的研究重点包括抗纤维化药物、细胞治疗和再生医学等。抗纤维化药物和靶向治疗在减缓疾病进展方面展现出希望，内镜干预如静脉曲张结扎术（variceal banding）也在改善并发症管理方面发挥了重要作用[29]。此外，干细胞疗法和组织工程等再生医学策略被认为是肝脏修复的前景广阔的选择[29]。

在诊断方面，非侵入性工具如弹性成像和液体活检技术的出现正在改变传统的诊断方法，使早期检测成为可能，减少了肝活检的需要[29]。随着人工智能和计算建模的进步，个性化治疗的实施变得更加可行，这将进一步提高肝硬化管理的效率[29]。

综上所述，肝硬化的发生和进展涉及复杂的生物学机制，而未来的研究将致力于深入理解这些机制并开发出更有效的治疗策略，以改善患者的预后和生活质量。

6.2 生物标志物的研究

肝硬化是由多种慢性肝损伤引起的复杂且渐进的疾病，其发展过程通常涉及持续的肝脏炎症、纤维化及肝脏结构的破坏。肝硬化的形成与肝星状细胞（HSCs）的激活密切相关，这一过程受多种促纤维化信号的驱动，如转化生长因子-β（TGF-β）和Wnt/β-连环蛋白通路（Hegazy 2025）。在这一过程中，肝细胞的损伤与再生交替进行，导致肝脏微环境的异常变化，从而促进纤维化的进展（Dong et al. 2024）。

在肝硬化的早期阶段，肝脏组织经历纤维化，即细胞外基质的积累和肝脏结构的扭曲。这一过程通常是无症状的，导致许多患者在病情进展到晚期时才被诊断出来（Tagliaferro et al. 2024）。肝硬化的进展不仅限于肝脏本身，还会引发全身性的影响，包括肠道-肝轴的改变、血管重塑和多脏器功能障碍（Hegazy 2025）。

随着研究的深入，越来越多的生物标志物被识别为肝硬化及其进展的潜在指示物。例如，CC趋化因子配体16（CCL16）的低表达与肝硬化的恶化和Child-Pugh评分的升高相关，表明其可能作为一种血浆标志物用于预测肝硬化的发生和进展（Zhuo et al. 2020）。此外，循环中的微小RNA（miRNAs）也被提议作为肝损伤和纤维化的血液标志物（Roy et al. 2015）。

未来的研究方向应集中于以下几个方面：首先，开发新型的非侵入性生物标志物，以便早期检测肝硬化及其进展。这包括血清生物标志物的发现和利用先进的成像技术（如MRI和CT）提高诊断准确性（Sah et al. 2025）。其次，探索与肝硬化相关的微生物组的变化，特别是肠道微生物群的失调及其对肝纤维化的影响（Maslennikov et al. 2023）。最后，针对纤维化的治疗策略应包括抗纤维化药物、再生医学（如干细胞治疗）及新兴的纳米医学应用（Dong et al. 2024）。

综上所述，肝硬化的发生和进展是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞类型和信号通路的相互作用。通过深入研究其分子机制及相关生物标志物，未来有望改善肝硬化的早期诊断和治疗策略，从而提高患者的预后和生活质量。

6.3 基因治疗的潜力

肝硬化的发生和进展是一个复杂的过程，涉及多种病理机制和细胞相互作用。肝硬化通常是由长期的肝损伤和慢性炎症引起的，这些损伤可能来源于病毒性肝炎、酒精滥用、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等因素。肝硬化的关键特征包括肝组织的广泛纤维化、肝小叶结构的破坏以及肝功能的受损。

在肝硬化的早期阶段，肝脏内的肝星状细胞（HSCs）会因持续的炎症信号而被激活，转化为肌成纤维细胞，进而促进胶原蛋白及其他细胞外基质成分的产生[3]。这些变化导致肝脏结构的改变，最终形成纤维化的肝组织，进而发展为肝硬化[1]。

肝硬化的进展伴随着免疫系统的功能障碍，表现为免疫细胞的激活和细胞因子的异常产生，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6），这些因子促进了肝细胞的坏死和纤维化的进一步发展[3]。此外，肠道微生物群的失调也被认为在肝硬化的发生中起到重要作用，肠道细菌的转移可能激活肝脏的Kupffer细胞，进一步加重肝脏的炎症反应[2]。

未来的研究方向可能集中在基因治疗的潜力上。基因治疗通过靶向调节特定的基因表达，可以为治疗肝硬化提供新的思路。例如，调节与纤维化相关的基因，或通过修复与肝脏再生相关的信号通路，可能有助于逆转肝硬化的进程[5]。此外，利用干细胞治疗、纳米药物和传统中药等新兴疗法，可能为肝硬化的治疗开辟新的途径[1]。

在基因治疗方面，探索能够增强肝脏再生能力和减轻纤维化的基因，可能成为未来的研究重点。例如，研究表明，肝脏的微环境变化、细胞间的信号传递以及表观遗传调控在肝纤维化的进展中扮演着重要角色，这些领域的深入研究可能会揭示新的治疗靶点[5]。

综上所述，肝硬化的发展和进展是一个多因素驱动的过程，未来的研究应重点关注基因治疗的应用潜力，以期为肝硬化患者提供更有效的治疗方案。

7 总结

肝硬化的发展是一个复杂的生物学过程，涉及多种病因和机制的相互作用。主要发现表明，肝硬化的形成与慢性肝损伤、炎症反应及纤维化的进展密切相关。病毒性肝炎、酗酒和非酒精性脂肪性肝病是最常见的病因，且这些因素通过激活肝星状细胞、促进细胞因子的释放和改变肝脏微环境共同推动了肝硬化的发生。研究现状显示，尽管对肝硬化的理解在不断深入，但仍需更多的临床研究来探索其复杂的病理机制及相关的治疗策略。未来的研究方向应集中在新型抗纤维化药物的开发、基因治疗的潜力以及肠道微生物群的调节等方面，以期为肝硬化的治疗提供更有效的方案。综合考虑肝硬化的多因素特性，个性化的治疗策略将成为未来研究的重要趋势。

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