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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

免疫疗法如何克服癌症耐药性？ ​

摘要 ​

随着全球癌症发病率的上升，传统治疗方法面临挑战，尤其是癌症耐药性的问题。免疫治疗作为一种新兴的治疗策略，近年来显示出显著的潜力，然而，癌症细胞的耐药性仍然是其成功应用的主要障碍。研究表明，肿瘤细胞通过改变表面抗原的表达、分泌免疫抑制因子以及通过肿瘤微环境中的免疫抑制细胞来逃避免疫系统的攻击。为克服这些耐药机制，免疫治疗采用了多种策略，包括免疫检查点抑制剂、单克隆抗体和细胞免疫治疗等。这些治疗方法通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制、增强免疫细胞的活性以及联合其他治疗手段，展现出良好的临床效果。未来的研究方向包括新型免疫疗法的开发和生物标志物的发现，这将有助于个体化免疫治疗的实施，提高患者的治疗效果和生存率。通过深入探讨癌症耐药性的机制及其对免疫治疗的影响，研究人员和临床医生可以更好地推动免疫治疗在癌症治疗中的应用与发展。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 癌症耐药性的机制
    • 2.1 免疫逃逸机制
    • 2.2 肿瘤微环境的作用
  • 3 免疫治疗的类型
    • 3.1 单克隆抗体治疗
    • 3.2 细胞免疫治疗
  • 4 免疫治疗克服耐药性的策略
    • 4.1 联合治疗策略
    • 4.2 个体化免疫治疗
  • 5 未来研究方向
    • 5.1 新型免疫疗法的开发
    • 5.2 生物标志物的发现
  • 6 总结

1 引言 ​

随着全球癌症发病率的不断上升，传统的治疗方法如手术、放疗和化疗在许多病例中面临着越来越多的挑战，尤其是在癌症耐药性方面的困扰。癌症耐药性不仅影响患者的预后，还使得治疗选择受到限制。免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗策略，近年来取得了显著的进展，展现出其在多种癌症类型中的潜在疗效。然而，癌症细胞的耐药性仍然是免疫治疗成功的主要障碍之一，这使得研究免疫治疗如何克服癌症耐药性成为当今生物医学领域的热点之一[1][2]。

研究免疫治疗的意义在于，它不仅为难治性癌症患者提供了新的治疗选择，还可能通过调动患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，从而实现更为持久的治疗效果。尽管已有一些免疫治疗方法，如免疫检查点抑制剂和细胞免疫治疗等，显示出良好的临床效果，但大多数患者在接受免疫治疗后仍然会经历初始耐药或获得性耐药[3][4]。因此，深入探讨癌症耐药性的机制及其对免疫治疗的影响，对于推动免疫治疗的临床应用和发展具有重要的现实意义。

目前，癌症耐药性的机制已经得到了较为全面的研究，涉及到肿瘤细胞的内在因素和外在因素，如基因突变、代谢重编程、肿瘤微环境的影响等[5][6]。研究表明，肿瘤细胞能够通过多种机制逃避免疫系统的监视，包括改变表面抗原的表达、分泌免疫抑制因子以及通过细胞间的相互作用抑制抗肿瘤免疫反应[4][7]。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和因子也在很大程度上影响着免疫治疗的效果[1][8]。因此，了解这些机制将为克服免疫治疗的耐药性提供新的思路和策略。

本报告将从多个方面探讨免疫治疗如何克服癌症耐药性。首先，我们将分析癌症耐药性的机制，包括免疫逃逸机制和肿瘤微环境的作用[3][9]。其次，我们将介绍不同类型的免疫治疗方法，如单克隆抗体治疗和细胞免疫治疗[10][11]。接下来，我们将讨论免疫治疗克服耐药性的策略，包括联合治疗和个体化免疫治疗的应用[12][13]。最后，我们将展望未来的研究方向，包括新型免疫疗法的开发和生物标志物的发现[8][9]。通过本报告的综述，我们希望为研究人员和临床医生提供有价值的见解，推动免疫治疗在癌症治疗中的应用和发展。

2 癌症耐药性的机制 ​

2.1 免疫逃逸机制 ​

癌症免疫逃逸是癌症治疗中的一个主要挑战，免疫治疗通过多种机制克服这种耐药性。免疫逃逸通常涉及肿瘤细胞如何规避宿主免疫系统的攻击，进而影响免疫治疗的有效性。近年来的研究揭示了肿瘤细胞和肿瘤微环境中多种机制如何导致免疫逃逸，从而导致对免疫治疗的耐药。

首先，肿瘤细胞可以通过改变其表面抗原的表达来逃避免疫监视。这种变化可能导致主要组织相容性复合体（MHC）分子的丧失，使得肿瘤细胞无法被T细胞识别[14]。此外，肿瘤细胞还可能表达免疫抑制性配体，如PD-L1，这些配体与T细胞上的抑制性受体结合，从而抑制T细胞的活性[15]。

其次，肿瘤微环境中存在大量的免疫抑制细胞，例如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源抑制细胞（MDSCs）。这些细胞通过分泌免疫抑制因子和表达抑制性配体，进一步抑制抗肿瘤免疫反应[15][16]。例如，MDSCs不仅能够抑制T细胞的增殖，还能通过分泌细胞因子改变肿瘤微环境，使其更加有利于肿瘤的生长和转移[15]。

免疫治疗通过多种策略克服这些逃逸机制。首先，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1和抗CTLA-4抗体）能够解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。这类治疗已在多种癌症中显示出良好的临床效果，尤其是在黑色素瘤和非小细胞肺癌等类型[2]。

此外，组合疗法也是克服免疫逃逸的重要策略。例如，将免疫检查点抑制剂与其他治疗手段（如化疗或靶向治疗）结合，可以增强抗肿瘤免疫反应，克服肿瘤的耐药性[17][18]。同时，研究者们也在探索通过表观遗传学治疗来增强免疫治疗的效果，这些治疗可以通过改变肿瘤细胞的基因表达模式来提高其对免疫攻击的敏感性[15]。

综上所述，免疫治疗通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制、增强免疫细胞的活性以及通过组合疗法来克服免疫逃逸机制，显示出其在癌症治疗中的潜力和前景。尽管仍存在挑战，但持续的研究和临床试验有望进一步改善癌症患者的预后和生存率。

2.2 肿瘤微环境的作用 ​

癌症免疫治疗在克服癌症耐药性方面发挥了重要作用，但其有效性常常受到多种因素的影响，尤其是肿瘤微环境（TME）的作用。肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其周围的细胞、基质和分子组成的复杂生态系统，直接影响免疫治疗的效果。

首先，肿瘤微环境通过多种机制促进了免疫治疗的耐药性。肿瘤细胞可以通过免疫逃逸、抗原丧失、免疫检查点的上调以及微环境的免疫抑制等方式来抵抗免疫治疗。例如，肿瘤细胞可能通过表达不同的表面标记来逃避免疫监视，从而使免疫细胞无法识别和攻击它们[4]。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞）会分泌抑制性细胞因子，进一步抑制免疫反应[19]。

为了克服这些耐药机制，研究者们正在探索多种策略。一方面，组合治疗被广泛应用于增强免疫反应。例如，结合免疫检查点抑制剂和其他治疗手段（如放疗或化疗）可以改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的攻击[20]。放疗不仅能直接杀死肿瘤细胞，还可以通过诱导局部炎症反应来重新编程肿瘤微环境，从而提高免疫细胞的抗肿瘤能力[21]。

另一方面，针对肿瘤微环境的特定成分进行调节也是一种有效的策略。例如，通过代谢调节或微生物组工程来改变肿瘤微环境的代谢状态，可以增强免疫细胞的活性，进而提升免疫治疗的效果[19]。同时，研究表明，靶向癌症干细胞（CSCs）可能有助于克服免疫治疗的耐药性，因为CSCs在肿瘤的耐药性和复发中起着关键作用[4]。

此外，识别和开发预测免疫治疗反应的生物标志物也是克服耐药性的重要方向。通过了解肿瘤微环境中细胞间的相互作用以及其对免疫反应的影响，可以更好地制定个性化的免疫治疗方案，提高治疗的成功率[22]。

综上所述，肿瘤微环境在癌症免疫治疗的耐药性中扮演了重要角色。通过多种策略的结合，尤其是针对微环境的调节，可以有效地克服癌症的耐药性，从而提高免疫治疗的效果。

3 免疫治疗的类型 ​

3.1 单克隆抗体治疗 ​

免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗方法，利用患者自身的免疫系统来识别和消灭癌细胞，已在多种类型的癌症中显示出良好的疗效。单克隆抗体治疗是免疫治疗的一种重要形式，其主要通过靶向特定的免疫检查点或肿瘤相关抗原，增强机体对肿瘤的免疫反应，从而克服癌症的抵抗机制。

单克隆抗体的作用机制主要体现在以下几个方面：

  1. 靶向免疫检查点：单克隆抗体可以通过阻断肿瘤细胞表面的免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1和CTLA-4）来解除对免疫系统的抑制，从而增强T细胞的抗肿瘤活性。这种机制可以有效地克服肿瘤对免疫监视的逃逸。例如，抗PD-1和抗PD-L1抗体在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等类型的癌症中取得了显著的疗效[13]。

  2. 增强免疫细胞的活性：通过单克隆抗体的介导，能够促进效应T细胞的增殖和激活，使其能够更有效地识别和杀死肿瘤细胞。这种机制不仅限于直接的细胞毒性，还包括通过细胞因子的分泌，调动其他免疫细胞参与抗肿瘤反应[9]。

  3. 诱导免疫记忆：单克隆抗体治疗不仅能够对现有的肿瘤细胞产生作用，还能激发机体的免疫记忆，使得免疫系统在未来能够更有效地识别和清除潜在的肿瘤复发。这一特性是单克隆抗体治疗的一个重要优势，能够在治疗后提供持久的保护效果[10]。

  4. 联合治疗策略：单克隆抗体治疗也常与其他治疗方法结合使用，例如化疗、放疗或其他免疫治疗，以提高疗效并克服肿瘤的耐药性。这种组合治疗策略可以通过不同机制的协同作用，增强整体抗肿瘤效果[12]。

尽管单克隆抗体治疗在许多患者中取得了显著效果，但仍有部分患者对该治疗不敏感，或在治疗后发展出耐药性。这种耐药性可能与肿瘤的异质性、肿瘤微环境的免疫抑制状态、以及肿瘤细胞的基因突变等因素有关[3]。因此，研究人员正在不断探索新的靶点和治疗策略，以提高单克隆抗体的疗效和适应症范围，最终实现更广泛的临床应用和更好的患者预后[23]。

综上所述，单克隆抗体治疗通过靶向特定的免疫检查点和肿瘤相关抗原，增强机体的免疫反应，诱导免疫记忆，并结合其他治疗手段，努力克服癌症的耐药性。随着对免疫机制的深入理解和新疗法的不断开发，单克隆抗体在癌症治疗中的应用前景依然广阔。

3.2 细胞免疫治疗 ​

免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗策略，主要通过激活和增强患者自身的免疫系统来识别和消灭癌细胞。其有效性在于能够克服癌细胞对传统治疗的抗性，尤其是在面对癌症耐药性的问题时。细胞免疫治疗是免疫治疗的一种重要形式，主要包括采用经过基因工程改造的T细胞（如CAR-T细胞治疗）以及其他类型的免疫细胞，以增强对肿瘤的攻击。

细胞免疫治疗的核心在于利用患者自身的免疫细胞，通过体外激活、扩增或改造后再回输到患者体内，以此提高免疫系统对癌细胞的识别和攻击能力。特别是CAR-T细胞治疗，通过将T细胞与肿瘤特异性抗原结合的嵌合抗原受体（CAR）进行基因改造，使其能够识别和攻击肿瘤细胞。这种方法在某些血液恶性肿瘤（如某些类型的白血病和淋巴瘤）中显示出显著的疗效[3]。

然而，细胞免疫治疗并非没有挑战。癌细胞能够通过多种机制逃避免疫监视和攻击，例如通过改变其表面抗原、分泌免疫抑制因子以及改变肿瘤微环境等方式来降低免疫细胞的效应[1]。因此，了解和克服这些逃逸机制是当前研究的重点之一。

研究表明，癌细胞的耐药性机制包括基因突变、代谢重编程、炎症反应以及肿瘤微环境的异常[2]。通过细胞免疫治疗，可以设计新的组合疗法，例如将免疫检查点抑制剂与细胞免疫治疗相结合，以增强免疫应答并克服肿瘤的免疫逃逸[12]。这种组合策略旨在通过多重机制增强治疗效果，从而提高患者的反应率和生存率。

此外，纳米技术的应用也为细胞免疫治疗提供了新的视角，通过改进药物递送系统和靶向治疗，提高免疫细胞的治疗效率[9]。结合最新的生物标志物研究，能够为患者制定个性化的治疗方案，以应对肿瘤的异质性和耐药性[13]。

总之，细胞免疫治疗通过激活和增强免疫系统的功能，结合新兴的治疗技术和组合策略，正在为克服癌症耐药性提供新的解决方案。这些努力不仅提高了治疗的有效性，也为未来的癌症治疗开辟了新的方向。

4 免疫治疗克服耐药性的策略 ​

4.1 联合治疗策略 ​

免疫治疗在克服癌症耐药性方面展现了多种策略，其中联合治疗策略被认为是最具前景的方案之一。癌症细胞通过多种机制逃避免疫系统的攻击，这使得单一的免疫治疗方法在许多患者中效果有限。因此，研究者们正在探索如何通过联合多种治疗手段来提高免疫治疗的有效性。

首先，联合免疫治疗策略包括使用免疫检查点抑制剂（ICIs）与其他类型的治疗结合，如细胞因子疗法、癌症疫苗和靶向药物。这种组合可以通过同时激活多条免疫通路，增强免疫系统对肿瘤的反应。例如，Kyriakidis等人（2025年）指出，下一代免疫治疗旨在针对免疫调节的多个层面，包括共抑制和共刺激检查点调节剂、双特异性抗体、采用细胞疗法等[8]。

其次，纳米技术的应用也为联合治疗提供了新的可能性。Kandasamy等人（2023年）强调，纳米技术能够改善治疗药物的靶向性和释放时间，从而增强免疫反应的有效性。这种技术可以帮助克服肿瘤微环境的抑制作用，提高免疫治疗的整体效果[9]。

此外，针对免疫耐药的生物标志物的研究也为个性化治疗提供了支持。Das和Das（2025年）提到，通过生物标志物的指导，可以识别对免疫治疗有反应的患者，并优化治疗方案以提高临床结果[2]。通过多组学分析和肿瘤突变负担的评估，研究者们能够制定更为精准的治疗计划，从而克服肿瘤的耐药性。

在应对肿瘤微环境的挑战方面，Lefler等人（2024年）指出，癌细胞通过改变传统免疫反应的方式来逃避免疫治疗。通过理解这些复杂的生物机制，研究者可以设计出新的干预措施，以克服耐药性并提高治疗效果[18]。

综上所述，联合治疗策略通过整合多种治疗手段、应用新技术以及个性化治疗方法，为克服癌症耐药性提供了有效的解决方案。这些策略的成功实施有望改善患者的临床预后，并推动免疫治疗向更广泛的适应症发展。

4.2 个体化免疫治疗 ​

免疫治疗在克服癌症耐药性方面采取了一系列策略，主要集中在理解和针对肿瘤微环境及肿瘤细胞的内在机制。近年来的研究表明，免疫治疗的有效性受到多种因素的影响，包括肿瘤的异质性、免疫代谢重编程以及免疫抑制的肿瘤微环境[8]。

首先，免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来针对癌细胞，从而克服传统治疗的局限性。免疫检查点抑制剂（如针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的抗体）已经在某些癌症中显示出持久的缓解效果。然而，大多数患者在接受免疫治疗时表现出不同程度的耐药性，主要分为原发性耐药和获得性耐药[3]。研究表明，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的攻击，例如减少抗肿瘤淋巴细胞的数量和质量、肿瘤突变及适应性、以及抑制免疫细胞的代谢等[5]。

为了克服这些耐药机制，当前的研究重点在于开发组合治疗策略。组合治疗通常包括将免疫治疗与化疗、放疗或靶向治疗相结合，以增强免疫反应。例如，结合使用免疫检查点抑制剂和细胞因子或癌症疫苗，可以提升肿瘤特异性免疫反应的强度和持续性[12]。此外，针对肿瘤微环境的治疗策略也在不断发展，如利用纳米技术实现靶向药物输送，从而增强免疫治疗的效果[9]。

个体化免疫治疗是克服耐药性的另一个重要方向。通过识别患者肿瘤的特定生物标志物，医生可以制定个性化的治疗方案，从而提高治疗的有效性[2]。例如，肿瘤突变负荷（TMB）和免疫细胞浸润程度可以作为预测患者对免疫治疗反应的生物标志物，从而帮助制定更为精准的治疗策略[6]。

综上所述，免疫治疗克服癌症耐药性的策略主要依赖于对肿瘤生物学的深入理解，通过组合治疗和个体化策略来增强免疫反应，改善患者的临床结果。随着研究的深入，未来可能会出现更多创新的治疗方法，进一步提高免疫治疗的有效性和适用范围。

5 未来研究方向 ​

5.1 新型免疫疗法的开发 ​

免疫疗法在癌症治疗中的应用，特别是在克服癌症抵抗方面，已经引起了广泛的关注。近年来，研究者们探索了多种机制和策略，以提高免疫疗法的有效性，尤其是在面对癌症细胞的抵抗时。免疫疗法的核心目标是激活患者的免疫系统，使其能够更有效地识别和消灭癌细胞。然而，许多患者在接受免疫疗法时，依然面临着显著的抵抗现象，这使得新型免疫疗法的开发显得尤为重要。

首先，研究者们认识到，癌细胞通过多种机制逃避免疫系统的攻击，这些机制包括肿瘤细胞的基因突变、代谢重编程、炎症反应以及肿瘤微环境的免疫抑制特性[1][2][3]。因此，理解这些机制对于开发新的免疫疗法至关重要。例如，针对肿瘤微环境中免疫抑制因子的靶向治疗，可能有助于增强免疫细胞的活性，提高其对肿瘤细胞的杀伤能力[9][12]。

其次，研究者们正在探索组合疗法，以克服单一免疫疗法的局限性。组合免疫疗法可以包括免疫检查点抑制剂与化疗、放疗或靶向治疗的联合使用。这种策略不仅能够增强抗肿瘤免疫反应，还可以降低肿瘤细胞的抵抗能力[7][9]。例如，使用免疫检查点抑制剂与细胞因子疗法结合，已显示出在某些癌症类型中具有更好的临床效果[12]。

未来的研究方向还包括利用新兴的纳米技术来提高免疫疗法的靶向性和有效性。纳米技术可以改善药物的递送方式，确保免疫治疗药物更有效地到达肿瘤部位，并降低系统性副作用[9]。此外，开发个性化的免疫治疗方案，基于患者的肿瘤特征和免疫状态进行精准治疗，也是未来研究的重要方向[13]。

最后，未来的研究还需要聚焦于生物标志物的识别，以便于预测哪些患者可能对免疫疗法产生反应。这将有助于制定个性化的治疗计划，提高治疗的成功率[3][13]。通过这些综合性的研究和开发，新型免疫疗法有望在克服癌症抵抗方面取得更大突破，为患者提供更有效的治疗选择。

5.2 生物标志物的发现 ​

免疫疗法在克服癌症耐药性方面展现出显著的潜力，未来的研究方向主要集中在生物标志物的发现与应用上。癌症耐药性主要分为原发性和获得性两种类型，涉及基因、代谢、炎症及血管生成等多种因素[2]。尽管免疫检查点抑制剂在某些晚期癌症中表现出良好的疗效，但许多患者并未从中受益，且随着时间推移，部分患者可能会对治疗产生耐药性[24]。

为了克服免疫疗法的耐药性，研究者们正在探索多种策略，其中生物标志物的发现与应用是关键之一。生物标志物可以帮助预测患者对免疫疗法的反应，从而指导个体化治疗策略的制定[25]。例如，程序性死亡配体1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物已经在临床上得到了应用，尽管它们在预测效果方面仍存在一定的局限性[25]。

当前的研究还在探索新的生物标志物，包括肿瘤新抗原、表观遗传特征、肿瘤微环境标志物、基因组改变以及宿主微生物组组成等[25]。这些新兴的生物标志物有望在个体化免疫治疗中发挥重要作用，帮助识别最有可能从免疫疗法中获益的患者群体[22]。

此外，研究者们还在积极开发组合疗法，通过将免疫疗法与其他治疗手段结合，以增强抗肿瘤反应并克服耐药性。例如，结合免疫检查点抑制剂、细胞因子、疫苗及靶向药物的组合疗法正在成为克服耐药性的核心策略[26]。这一领域的进展不仅需要深入了解肿瘤微环境和免疫系统的相互作用，还需要通过多组学技术来揭示耐药机制，以便更好地识别和验证生物标志物[27]。

综上所述，免疫疗法在克服癌症耐药性方面的未来研究方向主要集中在生物标志物的发现与应用上，通过识别有效的生物标志物和开发组合疗法，有望提高免疫疗法的临床效果并改善患者的预后。

6 总结 ​

本报告总结了免疫治疗在克服癌症耐药性方面的主要发现和研究现状。研究表明，癌症耐药性主要通过免疫逃逸机制和肿瘤微环境的影响来实现，这些机制使得肿瘤细胞能够有效地规避免疫系统的监视。针对这一挑战，免疫治疗通过多种策略，如免疫检查点抑制剂、单克隆抗体和细胞免疫治疗等，展示了克服耐药性的潜力。联合治疗策略和个体化免疫治疗被认为是未来研究的关键方向，通过综合多种治疗手段和精准治疗方法，有望进一步提高免疫治疗的效果。此外，生物标志物的发现与应用将为个体化治疗提供支持，帮助识别对免疫治疗最有反应的患者群体。随着对肿瘤生物学和免疫机制的深入理解，未来的研究将不断推动免疫治疗的发展，改善癌症患者的预后和生存率。

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