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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

基于片段的药物发现是如何工作的？ ​

摘要 ​

片段基础药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）作为一种新兴的药物发现策略，近年来在生物医药领域获得了广泛关注。FBDD利用小分子片段作为药物开发的起点，结合靶标的结构信息，为药物设计提供了一种高效的策略。与传统的高通量筛选方法相比，FBDD具有更高的命中率和更低的筛选成本，尤其在复杂靶标的药物发现中展现出其独特优势。本文首先介绍了FBDD的基本原理和发展历程，分析了片段筛选的机制与方法，探讨了FBDD在结构生物学、高通量筛选及虚拟筛选等关键技术的应用。此外，文中还展示了多个成功的FBDD案例，包括已上市药物的实例和临床前研究中的应用，强调了FBDD在实际药物开发中的价值。然而，FBDD在发展过程中也面临片段优化的困难以及药物靶标的选择与验证等问题。最后，展望了FBDD的未来发展方向，包括新兴技术的整合及其在精准医疗中的潜力。通过对相关文献的梳理与分析，旨在为研究人员提供一个全面的视角，以理解FBDD在现代药物发现中的重要性及其未来的发展前景。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 片段基础药物发现的基本原理
    • 2.1 FBDD的定义与发展历程
    • 2.2 片段筛选的机制与方法
  • 3 FBDD的关键技术
    • 3.1 结构生物学在FBDD中的应用
    • 3.2 高通量筛选与虚拟筛选的结合
  • 4 FBDD的成功案例
    • 4.1 已上市药物的实例分析
    • 4.2 临床前研究中的应用
  • 5 FBDD面临的挑战
    • 5.1 片段优化的困难
    • 5.2 药物靶标的选择与验证
  • 6 FBDD的未来发展方向
    • 6.1 新兴技术的整合
    • 6.2 FBDD在精准医疗中的潜力
  • 7 总结

1 引言 ​

片段基础药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）作为一种新兴的药物发现策略，近年来在生物医药领域获得了广泛关注。传统的药物发现方法通常依赖于高通量筛选（HTS），通过筛选大量的高分子量化合物来寻找潜在的药物候选物。然而，这些方法在识别特定靶点和应对药物抗性方面存在一定的局限性。FBDD则通过利用小分子片段作为起始点，结合靶标的结构信息，提供了一种更为高效的药物设计策略。小分子片段不仅能够识别出更为精确的结合位点，还能够在药物开发过程中降低成本和时间[1]。

FBDD的研究意义在于其能够有效应对传统药物开发过程中面临的诸多挑战，尤其是在针对复杂靶标（如蛋白-蛋白相互作用）的药物发现中，FBDD展现出其独特的优势。由于小分子片段通常具有较低的分子量和较高的结合效率，FBDD为开发新型药物提供了更为灵活的选择[1][2]。此外，随着人工智能（AI）和计算化学等新兴技术的不断进步，FBDD的应用前景也日益广阔，这为药物发现的效率和成功率提供了新的动力[3]。

目前，FBDD的研究现状表明，这一领域已经积累了丰富的经验和成果。从早期的概念提出到现在的技术成熟，FBDD已在多个生物医学领域取得了显著的进展。例如，已有多个FBDD衍生的药物获得了市场批准，显示出其在药物开发中的实际应用潜力[1]。与此同时，FBDD在结构生物学、高通量筛选及虚拟筛选等关键技术的结合应用上也展现出良好的前景，为靶向药物设计提供了强有力的支持[4][5]。

本综述将从多个方面深入探讨FBDD的工作原理和技术进展。首先，我们将介绍FBDD的基本原理，包括其定义与发展历程，以及片段筛选的机制与方法。接着，讨论FBDD在结构生物学中的应用，以及如何将高通量筛选与虚拟筛选结合起来，形成更为高效的药物发现策略。此外，我们还将分析一些成功的FBDD案例，包括已上市药物的实例和临床前研究中的应用，以展示FBDD在实际药物开发中的价值。

然而，FBDD在发展过程中也面临诸多挑战，例如片段优化的困难以及药物靶标的选择与验证等问题。最后，我们将展望FBDD的未来发展方向，包括新兴技术的整合及其在精准医疗中的潜力。通过对相关文献的梳理与分析，旨在为研究人员提供一个全面的视角，以理解FBDD在现代药物发现中的重要性及其未来的发展前景。

2 片段基础药物发现的基本原理 ​

2.1 FBDD的定义与发展历程 ​

片段基础药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）是一种创新的药物发现策略，旨在通过识别低分子量的化学片段作为药物开发的起点。FBDD的基本原理是利用小分子片段与生物大分子（通常是蛋白质）相互作用的能力，尽管这些片段通常与靶标的结合亲和力较低，但它们能够形成高质量的结合相互作用。这一方法在过去的二十年中逐渐发展成为制药行业和学术界的主流技术。

FBDD的工作流程通常包括几个关键步骤。首先，科学家们会构建一个包含数千个小分子片段的库，这些片段的分子量通常不超过300道尔顿（Da）。然后，通过生物物理学方法（如X射线晶体学、核磁共振（NMR）和表面等离子体共振（SPR）等）对这些片段进行筛选，以识别能够与靶标结合的片段。FBDD的优势在于其能够更好地探索化学空间，相较于传统的高通量筛选（HTS）方法，FBDD的命中率更高，筛选成本更低，开发时间更短[1]。

在FBDD中，片段通常以较低的亲和力结合到靶标的一个或多个结合位点上。随后，经过“命中到引导”（hit-to-lead）过程，这些片段可以通过化学修饰和结构优化逐步转变为具有更高亲和力的药物候选分子。研究表明，FBDD在应对药物优化过程中的重大挑战方面表现出色，例如临床候选药物的适当物理化学特性[6]。

FBDD的发展历程可以追溯到20世纪90年代，随着对结构生物学和计算化学技术的深入研究，该方法逐渐成熟并被广泛应用于药物发现。近年来，FBDD已成功应用于多个领域，尤其是在癌症治疗和其他复杂疾病的药物开发中，已经有多个FBDD衍生的药物获得FDA批准，例如capivasertib，使得基于片段的抗肿瘤药物数量达到七种[1]。

此外，FBDD还面临一些挑战，如化学合成的复杂性和片段库的设计。然而，随着计算工具和生物物理技术的进步，这些挑战正在逐步被克服，FBDD作为一种有效的药物发现策略，其应用范围和潜力正在不断扩大[7]。总的来说，FBDD不仅为药物发现提供了新的思路，也为开发新的治疗策略打开了大门。

2.2 片段筛选的机制与方法 ​

片段基础药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）是一种用于识别低分子量化合物的技术，旨在为药物发现提供起始点。FBDD的基本原理是通过筛选小型化合物库（通常包含约1000-2000个低分子量的片段，分子量约为300 Da）来识别与目标蛋白质结合的片段。由于这些片段与目标蛋白的结合亲和力相对较低，因此需要使用高度灵敏的生物物理技术来检测其结合情况[8]。

FBDD的工作流程通常包括以下几个步骤：

  1. 片段筛选：使用多种生物物理方法对片段进行筛选。这些方法包括X射线晶体学、核磁共振（NMR）、表面等离子共振（SPR）等。X射线晶体学被认为是最灵敏且不易产生假阳性的技术，能够提供蛋白质-片段复合物的详细结构信息，从而识别蛋白质上的结合热点[9]。

  2. 片段的结合验证：由于片段与目标的结合通常较弱，因此在筛选后，需通过其他方法进行验证和表征。这通常涉及使用结合热力学测定（ITC）、蛋白质观察NMR等技术[10]。

  3. 片段优化：一旦识别出有效的片段，就需要对其进行优化以提高亲和力和选择性。这一过程可能包括片段的生长、合并或链接，以构建具有高亲和力的配体[11]。

  4. 多样性和合成：FBDD的成功在于化合物库的多样性。研究者们努力设计具有化学多样性和合成可扩展性的片段筛选库，以提高发现潜在药物的机会[12]。

  5. 计算方法的结合：随着技术的发展，计算方法在片段筛选和优化中扮演着越来越重要的角色。这些方法可以与实验方法结合使用，以提高片段的筛选效率和准确性[13]。

FBDD的优势在于能够快速识别起始化合物，尤其是针对那些传统药物筛选方法难以接触的“不可药物化”靶点。这种方法不仅提高了命中率，还减少了筛选成本和开发时间，已成功应用于多个临床相关靶点的药物开发中[1]。通过这种系统的方法，FBDD已经为药物发现提供了新的思路和策略，尤其在抗癌药物和其他复杂疾病的治疗中展现出巨大潜力[14]。

3 FBDD的关键技术 ​

3.1 结构生物学在FBDD中的应用 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种在药物发现中应用广泛的策略，主要通过识别低分子量的化合物（即片段）作为药物候选的起始点。该方法通常涉及对生物大分子（通常是蛋白质）的筛选，以确定这些片段的结合位点和结合模式，进而优化为具有药物特性的化合物。

FBDD 的关键技术之一是结构生物学，尤其是 X 射线晶体学和核磁共振（NMR）光谱。X 射线晶体学被广泛应用于片段筛选中，因为它能够提供蛋白质-片段复合物的原子级结构信息，从而精确确定片段的结合模式。这种详细的结构信息不仅有助于理解片段如何与目标结合，还能指导化学家在后续的优化过程中进行合理的化学修改[9][15]。

在 FBDD 中，通常会使用低分子量的化合物库（一般小于 300 Da），这些化合物与目标蛋白质的结合通常表现出较低的亲和力，但它们能够与蛋白质的构架形成高质量的结合互动。这些片段的结合模式一旦被确认，便可以作为基础，通过片段的扩展、合并或连接等策略，进一步发展成高亲和力的药物[9][11][16]。

FBDD 的成功在于其能够有效地探索化学空间，并识别潜在的结合热点。这些结合热点是通过生物物理技术（如差示扫描荧光法、表面等离子共振和热泳动等）筛选获得的，结合这些技术的结构特征分析，能够为药物设计提供重要的指导[7][17]。

总的来说，FBDD 通过结合生物物理技术和结构生物学，提供了一种系统的方法来识别和优化新药候选物，克服了传统药物发现方法中存在的一些局限性，如高通量筛选中的高流失率等问题。这使得 FBDD 成为现代药物发现中一个极具前景的策略，尤其是在针对难以靶向的生物分子时，展现出其独特的优势[18][19]。

3.2 高通量筛选与虚拟筛选的结合 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种高效的药物发现策略，主要通过筛选小分子片段（通常分子量在100-300 Da之间）来识别潜在的药物靶点。FBDD 的核心在于这些小片段通常与目标蛋白的结合亲和力较低，但它们能够与蛋白质形成高质量的结合相互作用。这种方法的关键在于通过各种生物物理技术（如X射线晶体学、核磁共振（NMR）光谱学等）来识别片段的结合模式，并进一步优化这些片段为具有较高亲和力的药物候选分子[9][19][20]。

在FBDD的过程中，首先会建立一个包含多种小分子片段的化合物库，并利用生物物理技术进行筛选。由于片段的分子量较小，FBDD能够更好地探索化学空间，相较于传统的高通量筛选（HTS），FBDD通常具有更高的命中率和更低的筛选成本。通过对片段的精确化学修饰，研究人员能够将这些低亲和力的片段转化为高亲和力的药物候选分子[1][21]。

结合高通量筛选与虚拟筛选是FBDD的一项重要技术策略。虚拟筛选通过计算机模拟方法筛选潜在的片段，能够在大量化合物中快速识别出可能的候选分子，从而为后续的实验筛选提供依据。这种结合不仅提高了筛选的效率，还能够减少实验资源的浪费。FBDD中的虚拟筛选通常涉及对片段的结合模式进行建模，以预测其与目标蛋白的相互作用[22][23]。

综上所述，FBDD通过利用小分子片段的特性，结合先进的生物物理技术和计算方法，形成了一种高效的药物发现途径。这一策略的成功不仅体现在药物的发现上，还在于其能够应对传统药物发现方法所面临的挑战，如对“难以药物化”的靶点的有效识别和开发[2][24]。

4 FBDD的成功案例 ​

4.1 已上市药物的实例分析 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种有效的药物发现策略，尤其在面对传统药物开发方法的挑战时，展现出其独特的优势。FBDD的核心理念是从小分子片段（通常分子量不超过300 Da）开始，这些片段通常与目标蛋白的结合力较弱，但可以作为药物开发的起点。该方法包括几个关键步骤：片段筛选、片段的结构特征分析、以及片段的优化和生长，以开发出高亲和力的药物候选分子。

在FBDD的实施过程中，研究人员首先会利用生物物理技术（如核磁共振（NMR）和X射线晶体学）来筛选小分子片段，这些技术有助于理解片段与目标的结合模式，从而为后续的优化提供指导[8][21]。随着片段的筛选完成，接下来的“片段生长”或“片段连接”阶段则会将这些小片段转化为更大的药物样分子，这一过程通常依赖于化学修饰和结构生物学的支持[6][11]。

FBDD的成功案例已经在多个领域中得到了体现。近年来，已经有至少七种基于片段的药物获得了市场批准，包括针对癌症的治疗药物，例如capivasertib[1]。这些药物的成功展示了FBDD在应对复杂生物靶点和难以药物化的靶点方面的潜力[2]。

例如，FBDD在中枢神经系统（CNS）疾病的药物发现中也取得了显著进展。通过利用小分子片段的优势，研究者能够在复杂的化学空间中进行系统探索，从而设计出具有优良药代动力学特性的化合物[2]。此外，FBDD还能够针对传统药物开发方法所面临的“不可药物化”靶点，提供新的解决方案[1]。

总的来说，FBDD不仅为药物发现提供了新的视角和方法论，还通过成功的案例证明了其在现代药物开发中的重要性。随着该领域的不断发展，FBDD预计将在未来继续推动药物研发的进步，尤其是在面对复杂和多样化的生物靶点时，展现出更大的应用潜力。

4.2 临床前研究中的应用 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种有效的药物发现策略，主要通过筛选小分子片段（通常分子量小于300 Da）来识别潜在的药物先导分子。FBDD 的工作流程通常包括几个关键步骤：首先，通过生物物理筛选技术对低分子量化合物库进行筛选，识别与靶标蛋白结合的片段。尽管这些片段的结合亲和力相对较低，但它们能够与蛋白质架构形成高质量的结合相互作用，克服显著的熵障碍，从而为后续的药物开发奠定基础[9]。

在临床前研究中，FBDD的应用显示出显著的优势。由于片段的分子量较小，FBDD能够更好地探索化学空间，寻找新的化合物框架。这种方法不仅能够提高命中率，还能加快开发时间。例如，FBDD已经成功地应用于多个药物开发项目中，包括针对难以靶向的生物分子的研究，如某些肿瘤靶点和抗微生物靶点[1]。通过结构生物学手段，如X射线晶体学和核磁共振（NMR）光谱，研究人员能够获得关于片段-靶标复合物的三维结构信息，这对片段的优化和药物的设计至关重要[19]。

FBDD的成功案例包括多种已获批准的药物，如针对癌症的治疗药物capivasertib等。FBDD的优势在于其能够在更小的化学空间内有效筛选出有潜力的药物候选物，并通过合理的结构优化策略将这些片段发展为高亲和力的药物分子[1]。此外，FBDD还被用于开发针对耐药性微生物的抗生素，这一领域的研究显示出FBDD在解决当前药物开发中的挑战方面的潜力[20]。

综上所述，FBDD通过整合结构生物学和计算化学方法，推动了药物发现的进程，特别是在针对复杂靶点的药物开发中展现出强大的能力。这一方法的成功应用不仅体现在理论研究上，更在临床前研究中取得了实质性进展，为未来的药物开发提供了新的思路和方法。

5 FBDD面临的挑战 ​

5.1 片段优化的困难 ​

片段基础药物发现（Fragment-Based Drug Discovery, FBDD）是一种通过小分子片段的筛选与优化来发现新药的策略。该方法通常从小于300道尔顿（Da）的低分子量化合物开始，这些片段与目标蛋白质之间的结合通常具有较弱的亲和力。FBDD的基本过程包括以下几个步骤：

  1. 片段筛选：通过生物物理技术（如核磁共振、X射线晶体学或表面等离子共振）来筛选与目标蛋白质结合的片段。由于这些片段与目标的结合亲和力较低，因此需要高灵敏度的检测技术来识别潜在的“命中”化合物[13]。

  2. 片段优化：一旦识别出具有高质量相互作用的片段，就会进行优化，转化为具有更高亲和力和选择性的药物候选物。这一过程涉及对片段的结构进行修改，以提高其药理特性[25]。

  3. 计算与实验结合：FBDD的成功通常依赖于计算化学和化学信息学的辅助，这些工具可以在片段库设计、筛选和优化过程中显著提高效率和成功率[2][25]。

然而，FBDD在实施过程中面临着多重挑战：

  1. 弱亲和力的检测：由于片段与目标蛋白质之间的结合通常较弱，识别和优化这些弱结合的片段需要高灵敏度的技术和复杂的实验设计[26]。

  2. 高质量目标蛋白质的需求：成功的FBDD依赖于高质量的目标蛋白质以及片段的良好溶解性。这对实验条件提出了较高的要求，限制了其在某些生物靶点上的应用[25]。

  3. 片段到先导化合物的转化策略：尽管有许多成功的案例，片段优化仍然是一个具有挑战性的过程，特别是在如何将这些小片段有效转化为具有药物样特性的更大分子方面[27]。

片段优化的困难主要体现在以下几个方面：

  1. 优化策略的复杂性：在片段到先导化合物的转化过程中，研究人员必须平衡亲和力和药物理化性质之间的关系，通常需要复杂的结构优化和合成策略[28]。

  2. 合成难度：小分子片段的合成和后续的结构修饰往往受到化学反应的限制，特别是在缺乏新颖的三维片段集合时，合成多样性受到影响[29]。

  3. 生物靶点的多样性：不同的生物靶点可能需要不同的优化策略，而某些靶点的结构信息缺乏，使得片段优化的路径更加复杂和不确定[4]。

综上所述，FBDD作为一种新兴的药物发现策略，虽然在技术和应用上取得了一定的成功，但仍需克服一系列挑战，以提高其在药物开发中的应用效率和成功率。

5.2 药物靶标的选择与验证 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种高效的药物发现策略，主要通过筛选小分子片段来识别潜在的药物候选分子。FBDD 的基本原理是利用低分子量的片段（通常小于 300 Da）作为起始点，这些片段能够与生物靶标以相对较弱的亲和力结合。通过对这些片段进行结构优化，研究人员可以逐步发展出具有更高亲和力的药物分子。

FBDD 的过程通常包括以下几个关键步骤：

  1. 片段筛选：研究人员使用高通量筛选技术来识别与靶标结合的片段。这些片段通常来源于一个小型的化合物库，库中包含的化合物数量通常在 1000 到 2000 之间。这种较小的库可以更好地探索化学空间，从而提高识别潜在命中的概率[8]。

  2. 结构生物学技术的应用：一旦识别出与靶标结合的片段，研究人员会利用 X 射线晶体学或核磁共振 (NMR) 等技术来确定片段的结合模式。这些结构信息对后续的片段优化至关重要[16]。

  3. 片段优化：通过对识别的片段进行化学修饰，研究人员可以增强其亲和力和药物样特性。这一过程被称为“片段生长”，即在原有片段的基础上添加功能团或扩展结构，以提高与靶标的结合能力[1]。

  4. 药物靶标的选择与验证：在 FBDD 中，靶标的选择至关重要。研究人员通常会优先选择那些结构已知且与疾病相关的靶标。通过对靶标的生物学特性和药物可靶性进行评估，可以更好地选择合适的靶标进行 FBDD 研究[6]。此外，验证靶标的有效性和生物学相关性是确保开发出有效药物的关键步骤。

尽管 FBDD 具有诸多优势，但也面临着一些挑战。例如，片段筛选时可能会遭遇化合物亲和力弱的限制，这使得在早期阶段难以获得清晰的结构信息。此外，片段到命中（hit）的优化过程可能复杂且耗时，需要使用多种生物物理技术进行验证和优化[27]。

综上所述，FBDD 通过系统化的方法，结合现代结构生物学和计算化学工具，能够有效地识别和优化药物候选分子。尽管在靶标选择和验证过程中存在挑战，但其在药物发现中的应用潜力依然巨大。

6 FBDD的未来发展方向 ​

6.1 新兴技术的整合 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种创新的药物发现策略，通过筛选小分子片段（通常分子量在100到300 Da之间）来识别与生物靶标结合的化合物。这种方法的核心在于，尽管这些片段通常与靶标的结合亲和力较弱，但它们能够作为开发更强效药物的起点。

FBDD 的工作流程包括以下几个关键步骤：首先，构建一个小分子片段库，并利用多种生物物理技术（如核磁共振（NMR）、X射线晶体学和表面等离子体共振（SPR）等）对这些片段进行筛选，以识别能够与靶标结合的片段。接下来，经过初步筛选后，研究人员会对这些片段进行结构特征分析，以了解其结合模式，并利用这些信息进行后续的片段生长、合并或连接，以优化其亲和力和药物相似性[6][23][30]。

随着FBDD的不断发展，新的技术和方法也在不断被整合进这一领域。近年来，计算化学和生物物理技术的结合显著提升了FBDD的效率。例如，结构启用的片段筛选可以结合高通量筛选和分子对接技术，帮助研究人员更有效地识别和优化候选药物[7][22]。此外，利用机器学习和深度学习模型进行虚拟筛选也在逐渐成为一种趋势，这些方法可以有效提高片段到药物的转化效率[31][32]。

在未来，FBDD的发展方向可能包括以下几个方面：首先，随着对生物靶标理解的深入，FBDD将能够扩展到更广泛的“难以药物化”的靶标，如某些蛋白质和RNA。这种扩展不仅限于靶标的类型，还包括对新药物分子模态的探索[23]。其次，新的筛选技术和化学合成方法的结合将进一步提高FBDD的成功率，尤其是在药物相似性和药代动力学特性方面的优化[1][20]。最后，FBDD的整合策略将越来越多地依赖于计算工具和高通量筛选技术，以加速药物发现的整个过程[2]。

综上所述，FBDD作为一种有效的药物发现策略，其未来发展将围绕技术整合、靶标多样性及优化方法的创新展开，期待在临床药物开发中取得更大的成功。

6.2 FBDD在精准医疗中的潜力 ​

Fragment-based drug discovery (FBDD) 是一种高效的药物发现策略，主要通过筛选小分子片段来识别与生物靶标结合的化合物。这一方法的基本原理是从低分子量的片段开始，这些片段通常以较低的亲和力与靶标结合，但能够形成有效的高质量结合，进而在后续的优化过程中转化为具有药物特性的化合物。

FBDD 的流程通常包括以下几个关键步骤：首先，通过筛选库中的小分子片段，利用生物物理技术（如 X 射线晶体学和核磁共振谱（NMR））来确定片段与靶标的结合模式。其次，根据获得的结构信息，化学家可以对片段进行合理的修饰，逐步增强其亲和力，最终发展为高亲和力的药物候选分子[9][21][30]。

在未来的发展方向上，FBDD 将继续整合先进的计算工具和结构生物学技术，以提高其效率和应用范围。随着对“难以药物化”靶标的探索加深，FBDD 将在靶向药物设计中扮演更加重要的角色。尤其是在应对传统药物开发方法面临的挑战时，FBDD 提供了一种灵活且高效的解决方案[23][23]。

在精准医疗领域，FBDD 的潜力尤为显著。它能够通过针对特定靶标的精确设计，开发出更具针对性的药物，从而提高治疗效果并降低副作用。例如，FBDD 可以用于开发针对特定癌症类型的靶向治疗药物，通过对肿瘤相关靶标的深入理解，帮助科学家设计出更具选择性的药物分子[1][20]。这种方法不仅提高了药物的有效性，还为个性化治疗提供了新的思路，特别是在癌症等复杂疾病的治疗中，FBDD 将为精准医疗的实现提供强有力的支持。

7 总结 ​

片段基础药物发现（FBDD）作为一种创新的药物发现策略，展现出其在应对传统药物开发挑战方面的独特优势。通过利用小分子片段，FBDD能够有效识别并优化潜在药物候选分子，尤其是在面对复杂靶点时，FBDD的应用潜力愈发显著。尽管FBDD在发展过程中面临片段优化和靶标选择等挑战，但随着计算化学和生物物理技术的不断进步，这些问题正在逐步得到解决。未来，FBDD将结合新兴技术，如人工智能和高通量筛选，推动药物发现的效率和成功率。此外，FBDD在精准医疗中的应用前景广阔，能够为个性化治疗提供新的思路。整体来看，FBDD不仅为药物发现提供了新的方法论，还为应对复杂疾病的治疗开辟了新的道路。

参考文献 ​

  • [1] Nilesh Raghunath Khedkar;Milind Sindkhedkar;Alex Joseph. Fragment-Based Drug Discovery: Small Fragments, Big Impact - Success Stories of Approved Oncology Therapeutics.. Bioorganic chemistry(IF=4.7). 2025. PMID:39879825. DOI: 10.1016/j.bioorg.2025.108197.
  • [2] Bill W G L Chan;Nicholas B Lynch;Wendy Tran;Jack M Joyce;G Paul Savage;Wim Meutermans;Andrew P Montgomery;Michael Kassiou. Fragment-based drug discovery for disorders of the central nervous system: designing better drugs piece by piece.. Frontiers in chemistry(IF=4.2). 2024. PMID:38698940. DOI: 10.3389/fchem.2024.1379518.
  • [3] Jinhyeok Yoo;Wonkyeong Jang;Woong-Hee Shin. From part to whole: AI-driven progress in fragment-based drug discovery.. Current opinion in structural biology(IF=7.0). 2025. PMID:39970579. DOI: 10.1016/j.sbi.2025.102995.
  • [4] Alexander A Alex;Maria M Flocco. Fragment-based drug discovery: what has it achieved so far?. Current topics in medicinal chemistry(IF=3.3). 2007. PMID:17979767. DOI: 10.2174/156802607782341082.
  • [5] Gianni Chessari;Andrew J Woodhead. From fragment to clinical candidate--a historical perspective.. Drug discovery today(IF=7.5). 2009. PMID:19427404. DOI: 10.1016/j.drudis.2009.04.007.
  • [6] Leonardo G Ferreira;Adriano D Andricopulo. From Protein Structure to Small-Molecules: Recent Advances and Applications to Fragment-Based Drug Discovery.. Current topics in medicinal chemistry(IF=3.3). 2017. PMID:28240184. DOI: 10.2174/1568026617666170224113437.
  • [7] Lauro Ribeiro de Souza Neto;José Teófilo Moreira-Filho;Bruno Junior Neves;Rocío Lucía Beatriz Riveros Maidana;Ana Carolina Ramos Guimarães;Nicholas Furnham;Carolina Horta Andrade;Floriano Paes Silva. In silico Strategies to Support Fragment-to-Lead Optimization in Drug Discovery.. Frontiers in chemistry(IF=4.2). 2020. PMID:32133344. DOI: 10.3389/fchem.2020.00093.
  • [8] Tim Kirkman;Catharina Dos Santos Silva;Manuela Tosin;Marcio Vinicius Bertacine Dias. How to Find a Fragment: Methods for Screening and Validation in Fragment-Based Drug Discovery.. ChemMedChem(IF=3.4). 2024. PMID:39198213. DOI: 10.1002/cmdc.202400342.
  • [9] Amanda J Price;Steven Howard;Benjamin D Cons. Fragment-based drug discovery and its application to challenging drug targets.. Essays in biochemistry(IF=5.7). 2017. PMID:29118094. DOI: 10.1042/EBC20170029.
  • [10] Daniel Shiu-Hin Chan;Andrew J Whitehouse;Anthony G Coyne;Chris Abell. Mass spectrometry for fragment screening.. Essays in biochemistry(IF=5.7). 2017. PMID:28986384. DOI: 10.1042/EBC20170071.
  • [11] Elizabeth V Bedwell;William J McCarthy;Anthony G Coyne;Chris Abell. Development of potent inhibitors by fragment-linking strategies.. Chemical biology & drug design(IF=3.3). 2022. PMID:35854428. DOI: 10.1111/cbdd.14120.
  • [12] Wan F Lau;Jane M Withka;David Hepworth;Thomas V Magee;Yuhua J Du;Gregory A Bakken;Michael D Miller;Zachary S Hendsch;Venkataraman Thanabal;Steve A Kolodziej;Li Xing;Qiyue Hu;Lakshmi S Narasimhan;Robert Love;Maura E Charlton;Samantha Hughes;Willem P van Hoorn;James E Mills. Design of a multi-purpose fragment screening library using molecular complexity and orthogonal diversity metrics.. Journal of computer-aided molecular design(IF=3.1). 2011. PMID:21604056. DOI: 10.1007/s10822-011-9434-0.
  • [13] A Kumar;A Voet;K Y J Zhang. Fragment based drug design: from experimental to computational approaches.. Current medicinal chemistry(IF=3.5). 2012. PMID:22934764. DOI: 10.2174/092986712803530467.
  • [14] Andrew P Turnbull;Susan M Boyd. Targeting cancer using fragment based drug discovery.. Anti-cancer agents in medicinal chemistry(IF=3.0). 2012. PMID:21707503. DOI: 10.2174/187152012798764660.
  • [15] Aanchal Kashyap;Pankaj Kumar Singh;Om Silakari. Counting on Fragment Based Drug Design Approach for Drug Discovery.. Current topics in medicinal chemistry(IF=3.3). 2018. PMID:30499406. DOI: 10.2174/1568026619666181130134250.
  • [16] Christopher W Murray;Marcel L Verdonk;David C Rees. Experiences in fragment-based drug discovery.. Trends in pharmacological sciences(IF=19.9). 2012. PMID:22459076. DOI: 10.1016/j.tips.2012.02.006.
  • [17] Jerica Wilson;Bahrad A Sokhansanj;Wei Chuen Chong;Rohan Chandraghatgi;Gail L Rosen;Hai-Feng Ji. Fragment databases from screened ligands for drug discovery (FDSL-DD).. Journal of molecular graphics & modelling(IF=3.0). 2024. PMID:38011826. DOI: 10.1016/j.jmgm.2023.108669.
  • [18] Christopher W Murray;David C Rees. The rise of fragment-based drug discovery.. Nature chemistry(IF=20.2). 2009. PMID:21378847. DOI: 10.1038/nchem.217.
  • [19] Qingxin Li. Application of Fragment-Based Drug Discovery to Versatile Targets.. Frontiers in molecular biosciences(IF=4.0). 2020. PMID:32850968. DOI: 10.3389/fmolb.2020.00180.
  • [20] Namdev S Togre;Ana M Vargas;Gunapati Bhargavi;Mohan Krishna Mallakuntla;Sangeeta Tiwari. Fragment-Based Drug Discovery against Mycobacteria: The Success and Challenges.. International journal of molecular sciences(IF=4.9). 2022. PMID:36142582. DOI: 10.3390/ijms231810669.
  • [21] Qingxin Li;Congbao Kang. Perspectives on Fragment-based Drug Discovery: A Strategy Applicable to Diverse Targets.. Current topics in medicinal chemistry(IF=3.3). 2021. PMID:34348623. DOI: 10.2174/1568026621666210804115700.
  • [22] Rafael Gozalbes;Rodrigo J Carbajo;Antonio Pineda-Lucena. Contributions of computational chemistry and biophysical techniques to fragment-based drug discovery.. Current medicinal chemistry(IF=3.5). 2010. PMID:20345344. DOI: 10.2174/092986710791111224.
  • [23] Weijun Xu;Congbao Kang. Fragment-Based Drug Design: From Then until Now, and Toward the Future.. Journal of medicinal chemistry(IF=6.8). 2025. PMID:39992814. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00424.
  • [24] Janis Müller;Raphael Klein;Olga Tarkhanova;Anastasiia Gryniukova;Petro Borysko;Stefan Merkl;Moritz Ruf;Alexander Neumann;Marcus Gastreich;Yurii S Moroz;Gerhard Klebe;Serghei Glinca. Magnet for the Needle in Haystack: "Crystal Structure First" Fragment Hits Unlock Active Chemical Matter Using Targeted Exploration of Vast Chemical Spaces.. Journal of medicinal chemistry(IF=6.8). 2022. PMID:36069712. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00813.
  • [25] Chunquan Sheng;Wannian Zhang. Fragment informatics and computational fragment-based drug design: an overview and update.. Medicinal research reviews(IF=11.6). 2013. PMID:22430881. DOI: 10.1002/med.21255.
  • [26] Anja Winter;Alicia P Higueruelo;May Marsh;Anna Sigurdardottir;Will R Pitt;Tom L Blundell. Biophysical and computational fragment-based approaches to targeting protein-protein interactions: applications in structure-guided drug discovery.. Quarterly reviews of biophysics(IF=5.3). 2012. PMID:22971516. DOI: 10.1017/S0033583512000108.
  • [27] Guixian Zhao;Mengping Zhu;Yangfeng Li;Gong Zhang;Yizhou Li. Using DNA-encoded libraries of fragments for hit discovery of challenging therapeutic targets.. Expert opinion on drug discovery(IF=4.9). 2024. PMID:38753553. DOI: 10.1080/17460441.2024.2354287.
  • [28] György G Ferenczy;György M Keserű. How are fragments optimized? A retrospective analysis of 145 fragment optimizations.. Journal of medicinal chemistry(IF=6.8). 2013. PMID:23437770. DOI: 10.1021/jm301851v.
  • [29] Sarah L Kidd;Thomas J Osberger;Natalia Mateu;Hannah F Sore;David R Spring. Recent Applications of Diversity-Oriented Synthesis Toward Novel, 3-Dimensional Fragment Collections.. Frontiers in chemistry(IF=4.2). 2018. PMID:30386766. DOI: 10.3389/fchem.2018.00460.
  • [30] Gerdien E de Kloe;David Bailey;Rob Leurs;Iwan J P de Esch. Transforming fragments into candidates: small becomes big in medicinal chemistry.. Drug discovery today(IF=7.5). 2009. PMID:19443265. DOI: 10.1016/j.drudis.2009.03.009.
  • [31] Wolfgang Jahnke;Daniel A Erlanson;Iwan J P de Esch;Christopher N Johnson;Paul N Mortenson;Yuji Ochi;Tatsuya Urushima. Fragment-to-Lead Medicinal Chemistry Publications in 2019.. Journal of medicinal chemistry(IF=6.8). 2020. PMID:33226222. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01608.
  • [32] Iwan J P de Esch;Daniel A Erlanson;Wolfgang Jahnke;Christopher N Johnson;Louise Walsh. Fragment-to-Lead Medicinal Chemistry Publications in 2020.. Journal of medicinal chemistry(IF=6.8). 2022. PMID:34928151. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01803.

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