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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

CAR-T疗法是如何工作的？ ​

摘要 ​

近年来，CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）作为一种创新的免疫治疗手段，迅速崛起并在生物医学领域引起广泛关注。CAR-T疗法的基本原理是通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞。这一疗法特别适用于某些类型的血液癌症，如急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，已在临床应用中展现出显著的疗效。随着对CAR-T疗法机制的深入研究，越来越多的研究开始关注其在实体瘤治疗中的潜力及其相关挑战。CAR-T疗法的成功实施依赖于对肿瘤特异性抗原的识别、T细胞的激活与增殖等一系列复杂的生物学过程。近年来，CAR-T疗法的研究和应用迅速发展，许多临床试验显示出其在治疗多种血液肿瘤中的有效性，甚至在某些实体瘤中也取得了初步的积极结果。然而，CAR-T疗法的广泛应用仍面临诸多挑战，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性及其他副作用，这些问题的存在影响了其在临床上的推广与应用。本报告综述了CAR-T疗法的工作机制、临床应用及面临的挑战，重点探讨了T细胞的基本功能、CAR的结构与功能、CAR-T细胞的生成过程以及其在血液肿瘤和实体瘤中的应用现状。最后，展望了CAR-T疗法的未来发展方向，包括新型CAR设计、联合疗法的探索及个性化治疗的前景。通过对CAR-T疗法的深入探讨，我们希望为相关研究人员和临床医生提供有价值的参考，推动该领域的进一步研究与临床实践，以应对当前面临的挑战并实现更好的治疗效果。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 CAR-T疗法的基本原理
    • 2.1 T细胞的基本功能
    • 2.2 CAR的结构与功能
    • 2.3 CAR-T细胞的生成过程
  • 3 CAR-T疗法的临床应用
    • 3.1 在血液肿瘤中的应用
    • 3.2 在实体瘤中的研究进展
    • 3.3 临床试验的现状与结果
  • 4 CAR-T疗法的副作用及管理
    • 4.1 细胞因子释放综合征（CRS）
    • 4.2 神经毒性
    • 4.3 副作用的预防与管理策略
  • 5 CAR-T疗法的未来发展方向
    • 5.1 新型CAR设计与优化
    • 5.2 联合疗法的探索
    • 5.3 个性化治疗的前景
  • 6 总结

1 引言 ​

近年来，CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）作为一种创新的免疫治疗手段，迅速崛起并在生物医学领域引起广泛关注。CAR-T疗法的基本原理是通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞。这一疗法特别适用于某些类型的血液癌症，如急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，已在临床应用中展现出显著的疗效[1]。随着对CAR-T疗法机制的深入研究，越来越多的研究开始关注其在实体瘤治疗中的潜力及其相关挑战[2][3]。

CAR-T疗法的出现不仅为癌症治疗带来了新的希望，也推动了免疫治疗的进步。该疗法的成功实施依赖于对肿瘤特异性抗原的识别、T细胞的激活与增殖等一系列复杂的生物学过程[4]。近年来，CAR-T疗法的研究和应用迅速发展，许多临床试验显示出其在治疗多种血液肿瘤中的有效性，甚至在某些实体瘤中也取得了初步的积极结果[1][5]。然而，CAR-T疗法的广泛应用仍面临诸多挑战，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性及其他副作用，这些问题的存在影响了其在临床上的推广与应用[6][7]。

本报告旨在全面综述CAR-T疗法的工作机制，包括其基本原理、发展历程、临床应用及面临的挑战。首先，我们将探讨CAR-T疗法的基本原理，包括T细胞的基本功能、CAR的结构与功能以及CAR-T细胞的生成过程[3]。其次，报告将分析CAR-T疗法在血液肿瘤和实体瘤中的临床应用，重点介绍当前的临床试验现状及结果[2][8]。接下来，我们将讨论CAR-T疗法的副作用及其管理策略，尤其是CRS和神经毒性的预防与治疗方法[4][9]。最后，我们将展望CAR-T疗法的未来发展方向，包括新型CAR设计、联合疗法的探索及个性化治疗的前景[6][10]。

通过对CAR-T疗法的深入探讨，我们希望为相关研究人员和临床医生提供有价值的参考，推动该领域的进一步研究与临床实践，以应对当前面临的挑战并实现更好的治疗效果。

2 CAR-T疗法的基本原理 ​

2.1 T细胞的基本功能 ​

Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) therapy是一种创新的免疫治疗方法，通过对患者的T细胞进行基因改造，使其能够识别并攻击特定的肿瘤抗原。这一过程包括几个关键步骤，首先是从患者血液中提取T细胞，然后在体外对这些细胞进行基因修改，使其表达嵌合抗原受体（CAR），最后将这些改造后的T细胞重新注入患者体内，以便它们能够寻找并消灭肿瘤细胞。

CAR-T细胞的工作机制主要依赖于以下几个方面：首先，CAR-T细胞通过其特定的受体识别肿瘤细胞表面的抗原，进而激活T细胞的功能。这种识别触发了一系列的T细胞激活信号，包括共刺激信号的传播，从而导致CAR-T细胞的增殖、效应功能的获得和凋亡的逃逸[3]。目前，所有临床使用的CAR-T细胞都包含CD28或4-1BB等共刺激结构域，这些结构域在早期CAR-T细胞设计中由于缺乏共刺激而表现出有限的成功[3]。

在CAR-T细胞被重新注入后，它们会在体内扩增并寻找到表达相应抗原的肿瘤细胞。通过结合这些抗原，CAR-T细胞不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能释放细胞因子，从而进一步增强免疫反应。这种免疫反应能够在一定程度上清除体内的肿瘤细胞，并提高患者的生存率[1]。

然而，尽管CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面表现出显著的效果，但在实体肿瘤的应用上仍面临挑战。这些挑战主要源于肿瘤微环境的复杂性，例如肿瘤细胞的异质性和免疫抑制因子的存在，这些因素都可能影响CAR-T细胞的有效性和持久性[5]。因此，研究人员正在探索各种策略，以改善CAR-T细胞在固体肿瘤中的功能，包括使用新型共刺激分子和优化CAR结构等方法[11]。

总之，CAR-T疗法通过重新编程患者自身的T细胞，使其能够特异性地识别和攻击肿瘤细胞，代表了癌症治疗领域的一项重要进展。随着对这一技术的深入研究和不断优化，其在癌症治疗中的应用前景仍然广阔。

2.2 CAR的结构与功能 ​

Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy是一种创新的免疫治疗方法，旨在利用患者自身的T细胞对抗癌症。其基本原理是通过基因工程技术，将患者的T细胞提取后进行改造，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）。这种改造使得CAR-T细胞能够有效识别并消灭肿瘤细胞，从而提高治疗效果。

CAR的结构通常由三个主要部分组成：抗原识别区、跨膜区和细胞内信号传导区。抗原识别区通常是单链可变片段（scFv），其来源于能够特异性结合肿瘤抗原的单克隆抗体。这一部分使得CAR-T细胞能够识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原上。跨膜区则帮助CAR嵌入细胞膜，而细胞内信号传导区则负责将识别到的信号传递到T细胞内部，激活细胞的增殖和效应功能。

根据不同的细胞内信号传导域，CAR-T细胞可以分为第一代、第二代和第三代。第一代CAR仅含有基本的T细胞受体信号传导域，而第二代和第三代CAR则增加了共刺激信号域（如CD28或4-1BB），这些共刺激信号对于T细胞的激活、增殖和持久性至关重要[3]。共刺激信号的引入显著提高了CAR-T细胞的功能，使其在体内更有效地应对肿瘤细胞。

CAR-T细胞的激活过程涉及多个步骤：首先，CAR-T细胞通过其抗原识别区结合到肿瘤细胞表面的抗原，随后触发细胞内信号传导，导致T细胞的激活和增殖。这一过程还伴随着细胞因子的释放，这些细胞因子进一步增强了免疫反应并帮助CAR-T细胞逃避肿瘤微环境中的抑制因素[4]。

然而，CAR-T疗法在应用过程中也面临一些挑战，如细胞因子释放综合症（CRS）、神经毒性等副作用，这些副作用的出现与CAR-T细胞的强大活性密切相关[9]。尽管如此，CAR-T疗法在治疗血液恶性肿瘤方面已显示出显著的临床效果，并正在积极探索其在实体肿瘤中的应用潜力[1]。

2.3 CAR-T细胞的生成过程 ​

Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy是一种创新的免疫治疗方法，利用基因工程技术改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并消灭癌细胞。CAR-T细胞的生成过程主要包括以下几个步骤：

首先，从患者的外周血中提取T细胞。提取的T细胞经过分离和纯化，随后在体外进行基因工程改造。具体来说，科学家使用病毒载体将编码特定肿瘤抗原识别受体（即CAR）的基因导入到T细胞中。这种CAR受体通常由抗体的单链可变区与T细胞内的信号转导域结合而成，使得T细胞能够识别肿瘤细胞表面特定的抗原，例如CD19[4]。

接下来，经过基因修饰的T细胞在体外培养和扩增，以确保获得足够数量的CAR-T细胞。这些细胞在体外的增殖和激活通常需要几天到几周的时间。在这一过程中，CAR-T细胞获得了识别和攻击癌细胞的能力。

最后，经过扩增的CAR-T细胞被重新输注回患者体内。进入患者体内后，这些CAR-T细胞能够独立于主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递，直接识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞，最终导致癌细胞的死亡[1]。

值得注意的是，CAR-T细胞的疗效不仅依赖于CAR的设计和构建，还与T细胞的功能状态、肿瘤微环境的影响以及患者的个体差异等因素密切相关[12]。因此，持续的研究旨在优化CAR-T细胞的生成过程，提升其在治疗各类肿瘤中的有效性和安全性。

3 CAR-T疗法的临床应用 ​

3.1 在血液肿瘤中的应用 ​

Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy是一种革命性的癌症治疗方法，特别是在血液肿瘤中显示出显著的临床效果。该疗法的基本原理是通过基因工程技术将患者的T细胞改造，使其能够识别并攻击特定的肿瘤细胞。具体过程包括从患者血液中提取T细胞，然后通过基因转导技术使这些细胞表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），最终将这些改造后的T细胞再注入患者体内，以期望其能够有效地识别和消灭癌细胞[1]。

CAR-T疗法在血液肿瘤中的应用，特别是针对急性淋巴细胞白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），已取得了显著的临床成果。自2017年首次批准用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病以来，CAR-T疗法的治疗范围不断扩大，已应用于多种血液恶性肿瘤，并显示出高响应率和部分患者的长期疾病控制[13]。

在具体的临床应用中，CAR-T疗法的有效性和安全性是重点关注的方面。尽管许多患者在接受CAR-T治疗后取得了良好的反应，但也有一些患者面临治疗耐药和疾病复发的问题[14]。因此，研究者们正积极探索与小分子药物的联合治疗策略，以增强CAR-T细胞的抗肿瘤效能和持久性，从而克服这些挑战[14]。

此外，CAR-T疗法的临床应用还伴随着一定的副作用，主要包括细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS），这些副作用可能会对患者的多系统造成影响。因此，监测和管理这些副作用成为了临床实践中的重要环节[15]。研究者们正在寻找生物标志物，以预测、诊断和评估CAR-T治疗的疗效和预后，从而提高治疗的安全性和有效性[15]。

总的来说，CAR-T疗法通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够特异性地识别和消灭血液肿瘤细胞，已成为血液恶性肿瘤治疗中的重要手段。尽管面临一些挑战和副作用，但随着研究的深入，CAR-T疗法的应用前景依然广阔。

3.2 在实体瘤中的研究进展 ​

CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）是一种新兴的肿瘤免疫治疗策略，主要通过改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞。尽管在血液恶性肿瘤（如某些类型的白血病和淋巴瘤）中取得了显著成功，但在实体瘤中的应用仍面临多重挑战。

实体瘤的微环境复杂，存在许多限制CAR-T细胞疗效的因素。首先，实体瘤通常表现出抗原异质性，即不同肿瘤细胞可能表达不同的抗原，这使得单一靶向抗原的CAR-T细胞可能无法有效清除所有肿瘤细胞[16]。其次，实体瘤的免疫抑制微环境（TME）会抑制T细胞的活性和增殖，导致CAR-T细胞在肿瘤部位的持久性不足[17]。此外，肿瘤细胞及其周围的基质细胞构成的物理屏障，也会阻碍CAR-T细胞的浸润和有效接触[18]。

为了克服这些障碍，研究者们提出了多种优化策略。例如，采用双靶向CAR-T细胞和工程化CAR-T细胞可以减少抗原逃逸并增强细胞功能[16]。结合免疫检查点抑制剂或调节肿瘤微环境的药物，也被认为是提升CAR-T疗法在实体瘤中疗效的有效途径[19]。此外，CAR-T细胞的设计和给药方式的优化也是当前研究的重点[20]。

在具体的临床应用方面，已有多项针对主要实体瘤（如胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肺癌）的CAR-T疗法临床试验正在进行中。这些研究系统评估了针对关键肿瘤相关抗原（如EGFR、IL13Rα2、GD2等）的CAR-T细胞的效果[16]。初步结果显示，局部给药的双靶向CAR-T细胞在某些研究中观察到了显著的生存益处和肿瘤缓解[16]。

总的来说，尽管CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用面临诸多挑战，但通过多维度的优化设计和联合治疗策略，未来有望实现更广泛的临床应用和转化，为实体瘤患者带来新的希望。

3.3 临床试验的现状与结果 ​

Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy是一种创新的癌症免疫治疗方法，利用患者自身的T细胞进行基因改造，以靶向特定的癌细胞。其基本原理是从患者的血液中提取T细胞，经过基因工程改造，使其表达针对特定抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将这些改造后的T细胞再输回患者体内。这些CAR-T细胞能够识别并消灭表达相应抗原的癌细胞，从而提供了一种有前景的治疗策略。

自2017年首次获批以来，CAR-T疗法在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成功，并逐渐扩展到固体肿瘤的临床试验中。例如，目前正在进行的临床试验探索了CAR-T疗法在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等多种固体肿瘤中的疗效，这些试验有潜力彻底改变癌症治疗的格局，并为难治性固体肿瘤患者提供新的希望[1]。

在CAR-T疗法的临床应用中，临床试验的现状显示出该疗法在多种类型的血液肿瘤中表现出良好的疗效。根据Mi-Gyeong Kim等人（2016年）的研究，CAR-T细胞比单克隆抗体和抗体药物偶联物的疗效更高，并且其作用机制与T细胞受体工程化T细胞不同。CAR-T细胞通过转导基因编码融合蛋白，这些融合蛋白结合了识别癌症抗原的单链Fv和T细胞受体的细胞内信号域。CAR-T细胞分为第一代、第二代和第三代，具体取决于T细胞受体的细胞内信号域数量[2]。

尽管CAR-T疗法展现出巨大的潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战。例如，细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性是主要的副作用，影响了CAR-T的临床开发。许多研究者正在努力解决这些安全性和有效性问题，以优化CAR-T疗法的临床应用。未来的研究方向包括开发新一代CAR-T细胞，旨在最大化疗效、最小化毒性并扩大治疗适应症[12]。

综上所述，CAR-T疗法的临床应用及其试验结果表明，该疗法在癌症治疗领域展现了前所未有的潜力，尤其是在血液恶性肿瘤的治疗中已取得了显著进展。随着对其在固体肿瘤及自身免疫疾病中的应用探索的深入，CAR-T疗法有望在未来为更多患者带来希望[21][22]。

4 CAR-T疗法的副作用及管理 ​

4.1 细胞因子释放综合征（CRS） ​

Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy是一种新兴的细胞免疫治疗方法，主要用于治疗血液恶性肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。尽管CAR-T疗法在临床上展现了显著的疗效，但其副作用也不容忽视，其中细胞因子释放综合征（CRS）是最为重要和潜在危及生命的毒性反应之一。

CRS是一种全身性免疫风暴，主要由活化的免疫细胞释放大量细胞因子引起。这种现象导致多系统损害，甚至可能导致死亡。根据一项研究，CRS的临床表现通常从发热开始，随后可能进展为危及生命的毛细血管渗漏、低血压和急性呼吸衰竭等症状（Chen et al., 2019）[23]。

在CAR-T细胞治疗过程中，患者的免疫系统被重新编程以攻击癌细胞，但这种强烈的免疫反应可能会导致大量促炎细胞因子的释放，尤其是白介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）。这些细胞因子的升高与患者骨髓恢复延迟以及细胞凋亡有关，导致血细胞减少（Read et al., 2023）[24]。研究表明，严重的CRS往往伴随着更长时间的骨髓恢复延迟，且高水平的IL-6和IFN-γ与CRS的发生密切相关（Wei et al., 2022）[25]。

对于CRS的管理，早期应用托珠单抗（Tocilizumab）——一种抗IL-6受体抗体，已被推荐用于治疗出现持续高热、低血压休克、急性呼吸衰竭等症状的患者。研究显示，低剂量的地塞米松（5-10 mg/day）也可用于对托珠单抗不响应的顽固性CRS（Chen et al., 2019）[23]。此外，一些新兴的策略如双重敲除IL-6和IFN-γ的CAR-T细胞已被提出，旨在减少细胞因子的释放，从而降低CRS的发生（Zhang et al., 2022）[26]。

总之，CRS是CAR-T细胞治疗中的一个重要副作用，其管理对于提高患者的生存机会和生活质量至关重要。随着对CRS机制的深入理解，未来的治疗策略可能会更加个性化和精准，从而更有效地控制这种副作用，改善患者的治疗体验。

4.2 神经毒性 ​

Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy是一种创新的免疫治疗方法，通过对患者的T细胞进行基因改造，使其能够表达特异性识别肿瘤抗原的受体，从而增强其识别和消灭癌细胞的能力。然而，尽管CAR-T疗法在治疗多种血液恶性肿瘤中表现出显著的疗效，但其相关的副作用，尤其是神经毒性，已引起越来越多的关注。

神经毒性是CAR-T疗法中常见且重要的副作用之一，主要表现为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。根据2023年Lidia Gatto等人的研究，神经毒性可能是由于CAR-T细胞对正常组织的非特异性靶向（即“靶向-非肿瘤毒性”）引起的，这可能导致生命威胁的情况。相关的神经症状包括认知障碍、语言障碍、癫痫发作、运动无力等，且这些症状的出现时间通常是在治疗后的一周内[27]。

在一项涵盖84名接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者的研究中，43%的患者报告出现了神经毒性，且大多数患者的症状在治疗后7天内开始显现，持续时间为6天。更具体地说，64%的患者表现为1-2级神经毒性，而34%的患者则为3-4级。最常见的神经症状是认知障碍，其中36%的患者表现为严重的认知障碍，且这些症状往往与高水平的C反应蛋白（CRP）相关联[28]。

神经毒性的机制尚不完全清楚，但研究表明，血脑屏障的损伤、细胞因子的升高以及内皮细胞的激活可能在神经毒性的发生中发挥重要作用[27]。管理神经毒性的策略通常包括使用糖皮质激素、抗IL-6和抗IL-1药物，以及支持性护理。然而，目前尚缺乏高质量证据支持明确的治疗指征[27]。

此外，随着CAR-T细胞在中枢神经系统肿瘤（如胶质母细胞瘤）中的应用增加，理解其在脑肿瘤中的神经毒性特征以及扩展限制不良事件的策略变得尤为重要。医生的教育与个体化风险评估在优化神经毒性的管理中扮演着关键角色，以提高CAR-T疗法的安全性和临床应用的可接受性[27]。

综上所述，尽管CAR-T疗法在癌症治疗中展现出良好的前景，但其伴随的神经毒性副作用必须得到重视和有效管理，以确保患者的安全和治疗的成功。

4.3 副作用的预防与管理策略 ​

CAR-T细胞疗法是一种创新的免疫治疗方法，通过基因修饰患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而使这些细胞能够识别并消灭特定抗原表达的细胞。尽管CAR-T疗法在治疗多种血液肿瘤方面展现了显著的临床效果，但其应用也伴随着一系列副作用，这些副作用可能严重影响患者的安全性和治疗效果。

CAR-T疗法的主要副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、肿瘤溶解综合征（TLS）、以及其他如心脏毒性、急性肾损伤等并发症[29][30][31]。这些副作用的发生与多个因素相关，包括肿瘤负担、淋巴细胞去除的程度、以及所使用的共刺激信号类型等[29]。

针对这些副作用的管理策略已逐步发展。首先，了解副作用的分子机制是有效管理的基础。例如，CRS和ICANS的发生与CAR-T细胞的过度激活有关，因此，早期识别和及时治疗这些副作用至关重要[32]。临床上，常用的管理措施包括使用皮质类固醇和IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）来减轻症状，并控制炎症反应[32][33]。

此外，研究者们也在探索新的治疗策略，以减少这些副作用的发生。例如，基因工程技术被应用于开发具有可控性的CAR-T细胞，通过设计合成的基因开关，实现对CAR-T细胞活性的时空调控，从而降低副作用的风险[34]。这些策略的目标是提高CAR-T细胞的生存能力和持久性，同时确保在治疗过程中能够有效管理潜在的毒性[31]。

关于急性肾损伤（AKI），其发生率在5%至33%之间，具体取决于患者的基线肾功能、合并症以及所用CAR-T细胞治疗的特征[9]。为了降低AKI的风险，建议在治疗前评估患者的肾功能，并在治疗过程中密切监测相关指标。

总之，尽管CAR-T疗法为许多患者提供了新的治疗选择，但其副作用的管理仍然是一个复杂的挑战。通过深入了解副作用的机制和实施有效的管理策略，未来的CAR-T疗法有望在确保安全性的同时，进一步提升治疗效果。

5 CAR-T疗法的未来发展方向 ​

5.1 新型CAR设计与优化 ​

Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy是一种革命性的免疫治疗方法，通过基因工程技术将患者的T细胞改造成能够特异性识别和攻击肿瘤细胞的细胞。CAR-T细胞疗法最初是针对血液恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤）开发的，近年来其应用范围逐渐扩展到实体肿瘤和自身免疫疾病。

CAR-T细胞的工作机制主要依赖于其表面表达的嵌合抗原受体（CAR），该受体结合特定的肿瘤抗原，激活T细胞的抗肿瘤活性。CAR的结构通常包括一个抗原识别区（通常来源于单克隆抗体的可变区）、一个跨膜区和一个或多个细胞内信号转导域。这些信号转导域负责激活T细胞的增殖、细胞毒性和细胞因子分泌。

尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中显示出显著的疗效，但其在实体肿瘤中的应用仍面临许多挑战。这些挑战包括抗原异质性、肿瘤微环境的抑制作用以及肿瘤内在的抵抗机制等。为了克服这些障碍，研究者们正致力于新一代CAR的设计与优化。例如，采用多特异性CAR构建、基因编辑技术和合成生物学等方法来增强CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性[35][36][37]。

新型CAR设计的关键在于以下几个方面：

  1. 抗原选择：优化靶向的抗原以提高CAR-T细胞的特异性，避免对正常细胞的攻击，降低副作用的风险。
  2. 共刺激信号域：在CAR中加入共刺激信号域（如CD28、4-1BB等）以增强T细胞的活化和持久性。
  3. 细胞因子表达：设计能够表达细胞因子的CAR-T细胞（如“装甲CAR-T”），以提高其抗肿瘤能力和耐受性[38][39]。
  4. 安全控制机制：引入安全开关（如自杀基因）以防止CAR-T细胞在体内过度增殖或引发严重副作用[35]。

此外，未来的CAR-T细胞疗法将可能结合合成生物学、免疫检查点调节和创新的递送方法，以进一步提高治疗的安全性和有效性。这些发展方向旨在拓宽CAR-T疗法的适应症范围，使其不仅限于肿瘤治疗，还包括自身免疫疾病等领域[37][40]。通过这些创新，CAR-T细胞疗法的临床应用前景将更加广阔。

5.2 联合疗法的探索 ​

CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy）是一种革命性的免疫治疗方法，旨在通过基因工程技术将患者的T细胞改造为能够特异性识别和攻击肿瘤细胞的细胞。该疗法的基本原理包括从患者体内提取T细胞，利用病毒载体将编码肿瘤抗原特异性受体的基因导入T细胞中，从而使这些细胞能够识别并消灭表达特定抗原的肿瘤细胞。经过基因改造的T细胞再被输回患者体内，以对抗肿瘤[1]。

尽管CAR-T疗法在血液恶性肿瘤（如B细胞恶性肿瘤）中表现出显著的疗效，但在固体肿瘤中的应用仍面临诸多挑战。这些挑战包括肿瘤微环境的免疫抑制、肿瘤抗原的异质性、T细胞的浸润和持续性受限等[17][41]。为了解决这些问题，研究者们正在探索多种联合疗法，以提高CAR-T细胞在固体肿瘤中的疗效。

联合疗法的探索主要集中在以下几个方面：首先，化疗和放疗可以通过改变肿瘤微环境，降低免疫抑制细胞的数量，从而增强CAR-T细胞的浸润和活性[42]。其次，免疫检查点抑制剂的联合使用能够解除T细胞的疲惫状态，改善CAR-T细胞的功能持久性[42]。此外，使用新型的多特异性CAR构建体和基因编辑技术，也为提高CAR-T细胞的靶向性和持久性提供了新的思路[36]。

未来的发展方向包括优化CAR-T细胞的设计、实施逻辑门控CAR-T细胞、改进治疗剂的递送方法等，以提高其在固体肿瘤中的应用效果。同时，结合生物标志物的研究，有助于个性化CAR-T疗法，提升治疗的安全性和有效性[43]。这些探索和创新将为CAR-T疗法的进一步发展提供重要的理论基础和实践指导。

5.3 个性化治疗的前景 ​

CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种创新的免疫治疗方法，利用基因工程技术将患者自身的T细胞进行改造，使其能够特异性识别并攻击癌细胞。这一疗法的基本过程包括从患者血液中提取T细胞，通过基因工程技术使其表达特定的嵌合抗原受体（CAR），然后将这些改造后的T细胞重新注入患者体内。重组的T细胞会识别并消灭表达特定抗原的肿瘤细胞，从而提供一种有希望的治疗策略[1]。

CAR-T疗法最初是为血液恶性肿瘤开发的，近年来，其应用范围已经扩展到固体肿瘤的治疗。目前，针对肺癌、乳腺癌和卵巢癌等多种固体肿瘤的临床试验正在进行中，这些试验具有潜力可能会彻底改变癌症治疗的格局[1]。此外，CAR-T疗法也在自身免疫疾病的治疗中显示出希望，研究表明CAR-T细胞能够持续有效地消除自反应性B细胞，从而控制自身免疫疾病[21]。

关于CAR-T疗法的未来发展方向，研究者们正在探索多种创新技术，以克服其在固体肿瘤治疗中的局限性。这些技术包括多特异性和装甲CAR构建、基因编辑策略和合成电路的应用，这些都为提高疗法的有效性提供了新的机会[36]。此外，人工智能（AI）技术的应用正在加速新肿瘤抗原的发现，优化CAR设计，并实现治疗反应的实时建模，这为个性化治疗奠定了基础[36]。

在个性化治疗的前景方面，CAR-T疗法的个性化特性使其能够根据每位患者的特定肿瘤抗原进行定制，这种高度的针对性有望显著提高治疗效果并降低副作用[22]。然而，随着CAR-T疗法的推广，生产、制造、毒性和经济负担等方面的挑战也日益突出，这些问题亟需解决，以实现更广泛的临床应用[44]。未来的研究将专注于优化CAR-T疗法的安全性和有效性，尤其是在自身免疫疾病等新的治疗领域中，进一步提升其个性化治疗的潜力[45]。

6 总结 ​

CAR-T细胞疗法在近年来的癌症治疗中展现出巨大的潜力，尤其在血液恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效。通过对患者自身T细胞的基因工程改造，CAR-T细胞能够特异性识别并攻击肿瘤细胞，显著提高了患者的生存率。然而，尽管在临床应用中表现出良好的效果，CAR-T疗法在实体肿瘤的应用仍面临诸多挑战，包括肿瘤微环境的复杂性、抗原异质性以及相关副作用如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等。未来的研究方向应集中在新型CAR设计、联合疗法的探索以及个性化治疗的实施上，以克服现有挑战并提升治疗效果。随着对CAR-T疗法机制的深入理解和技术的不断进步，该疗法有望在更广泛的癌症类型中应用，为患者提供更有效的治疗选择。

参考文献 ​

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