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热门主题报告 / endocrinology

本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

性激素如何影响疾病风险？ ​

摘要 ​

性激素在生物医学领域中扮演着重要角色，尤其是在影响多种疾病风险方面。雌激素、孕激素和雄激素等性激素的水平变化与心血管疾病、代谢综合征和癌症的发生和发展密切相关。研究显示，性激素不仅参与生殖系统的功能调节，还对全身性疾病的易感性和进展起着重要作用。特别是雌激素在女性心血管健康中被认为具有保护作用，而雄激素则与男性的代谢和心血管健康密切相关。随着年龄增长，性激素水平的变化可能导致疾病风险的增加，尤其是在绝经期女性和老年男性中。性激素还在免疫系统的调节中发挥重要作用，影响自身免疫性疾病的发生率。尽管关于性激素与疾病风险的研究已有广泛进展，但其具体的作用机制仍需深入探讨。此外，性别差异在性激素的代谢、受体表达及其生理作用上存在显著差异，这些差异可能导致疾病风险和病理表现的不同。本报告系统回顾了性激素的基本概念、性激素与心血管疾病、代谢疾病及癌症的关系，以及性别差异在疾病风险中的作用，旨在为未来的研究方向提供参考，并为临床实践提供指导。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 性激素的基本概念
    • 2.1 性激素的种类及其生理作用
    • 2.2 性激素的分泌机制及其调节
  • 3 性激素与心血管疾病
    • 3.1 雌激素对心血管健康的影响
    • 3.2 雄激素与心血管疾病的关系
  • 4 性激素与代谢疾病
    • 4.1 性激素在糖尿病中的作用
    • 4.2 性激素与肥胖的关系
  • 5 性激素与癌症风险
    • 5.1 雌激素与乳腺癌的关联
    • 5.2 雄激素与前列腺癌的关系
  • 6 性别差异在疾病风险中的作用
    • 6.1 性别差异对性激素影响的理解
    • 6.2 临床实践中的性别差异考虑
  • 7 总结

1 引言 ​

性激素在生物医学领域中占据着重要的地位，尤其是在其对多种疾病风险的影响方面。性激素主要包括雌激素、孕激素和雄激素等，这些激素在体内的浓度变化与心血管疾病、代谢综合征、癌症等多种疾病的发生和发展密切相关。研究表明，性激素不仅在生殖系统的功能中发挥作用，还对全身性疾病的易感性和进展起着重要的调节作用。例如，雌激素在女性心血管健康中被广泛认可为具有保护作用，而雄激素则与男性的代谢和心血管健康密切相关[1][2]。

随着年龄的增长，性激素水平的变化会导致疾病风险的增加，尤其是在绝经期女性和老年男性中。这种性激素的变化与多种疾病的发生机制密切相关。例如，绝经后的女性由于雌激素水平的下降，心血管疾病的风险显著增加[3]。此外，性激素还被认为在免疫系统的调节中发挥着重要作用，影响自身免疫性疾病的发生率[4]。因此，深入了解性激素如何影响疾病风险，不仅有助于揭示疾病的病理机制，也为临床预防和治疗提供了重要的指导。

目前关于性激素与疾病风险的研究已有较为广泛的进展，但仍存在许多未解之谜。例如，尽管已有研究探讨了性激素在心血管疾病、代谢疾病及癌症等方面的影响，但其具体的作用机制仍需进一步阐明[5][6]。此外，性别差异在这些机制中的作用也亟待深入研究。男性和女性在性激素的代谢、受体表达及其生理作用上存在显著差异，这些差异可能导致疾病风险和病理表现的不同[7]。

本报告将围绕性激素如何影响疾病风险这一主题，进行系统的文献综述。首先，将介绍性激素的基本概念，包括其种类及生理作用、分泌机制及调节。接着，将探讨性激素与心血管疾病的关系，分析雌激素和雄激素对心血管健康的影响。随后，将讨论性激素在代谢疾病中的作用，特别是其与糖尿病和肥胖的关系。此外，还将探讨性激素与癌症风险的关联，具体分析雌激素与乳腺癌、雄激素与前列腺癌的关系。最后，将重点讨论性别差异在疾病风险中的作用，分析在临床实践中如何考虑这些差异。

通过对现有文献的总结与分析，本报告旨在为未来的研究方向提供参考，并为临床实践提供指导。希望本综述能够加深对性激素在疾病风险中的作用的理解，为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

2 性激素的基本概念 ​

2.1 性激素的种类及其生理作用 ​

性激素是由生殖腺和其他组织合成的类固醇激素，主要包括雌激素、孕激素和雄激素。这些激素不仅在性别分化和生殖中发挥重要作用，还在多种生理和病理过程中影响健康与疾病。性激素的影响机制复杂，涉及免疫系统、代谢、心血管健康等多个方面。

首先，性激素在免疫系统中的作用显著。研究表明，雌激素和雄激素能够调节免疫细胞的活动，影响对疾病的易感性和自身免疫疾病的发生。例如，雌激素在许多自身免疫疾病中显示出促进作用，可能通过增强B细胞的活性和抗体产生来影响疾病的表现[8]。而雄激素则通常表现出免疫抑制的特性，可能减少自身免疫疾病的风险[4]。

其次，性激素与代谢综合症（MetS）之间的关系也受到广泛关注。高睾酮水平、低性激素结合球蛋白和低雌激素水平被认为会增加女性患MetS和2型糖尿病的风险[9]。某些皮肤病（如多囊卵巢综合症、痤疮等）与性激素的变化密切相关，这些病症与胰岛素抵抗及MetS的风险增加相关[9]。

在心血管疾病方面，性激素的作用同样显著。雌激素被认为在心血管健康中起到保护作用，影响动脉粥样硬化的发生和发展[2]。而性别差异在心血管疾病的发病率和病理特征中也表现出明显的性别特异性，提示性激素和性染色体的相互作用在此过程中起着重要作用[10]。

此外，性激素还与感染性疾病的易感性有关。例如，性激素在调节某些病毒感染（如COVID-19）的免疫反应中发挥重要作用，可能通过调节病毒受体的表达来影响感染的严重程度[11]。不同性别在病毒感染中的反应差异可能与性激素的水平变化密切相关[12]。

总的来说，性激素通过多种机制影响疾病风险，包括调节免疫反应、代谢途径及心血管健康等方面。性激素的变化不仅影响个体的生理状态，还可能导致疾病的发生和发展。因此，深入研究性激素在不同疾病中的作用及其机制，将为未来的治疗策略提供新的思路。

2.2 性激素的分泌机制及其调节 ​

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3 性激素与心血管疾病 ​

3.1 雌激素对心血管健康的影响 ​

雌激素作为主要的女性性激素，对心血管健康的影响是一个复杂且重要的研究领域。大量研究表明，雌激素在心血管疾病（CVD）的发展和进程中发挥着保护作用，尤其是在女性绝经之前。绝经后，女性心血管疾病的风险显著增加，这提示雌激素可能在心血管保护中起到关键作用。

研究发现，雌激素通过多种机制改善心血管功能，包括其对血管内皮的保护作用、调节脂质代谢、影响血压以及调节炎症反应等。雌激素可通过其受体（如雌激素受体α和β）发挥作用，影响心血管系统的多种生理过程[2]。此外，雌激素还被认为能够促进一氧化氮（NO）等气体信号分子的生成，这些分子在维持血管健康和调节血流方面具有重要作用[13]。

然而，关于雌激素的影响并非一概而论。临床试验显示，绝经后女性在接受激素替代疗法时，如果在绝经后较晚时期开始治疗，可能会增加心血管风险[14]。因此，雌激素的作用可能受到治疗时机、个体健康状况及其他因素的影响。

在对心血管疾病的影响方面，雌激素与其他生物标志物之间的关系也备受关注。例如，研究表明，C反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸和脂蛋白（a）等炎症标志物在绝经期女性中与心血管事件风险相关，而这些标志物的变化不能简单归因于雌激素水平的变化[15]。此外，雌激素对这些标志物的影响可能因个体差异而异，因此需要进一步的研究来明确其具体机制。

总的来说，雌激素在心血管健康中的作用复杂且多样化，其保护效应可能在不同的生理和病理状态下有所不同。未来的研究应着重探讨雌激素的作用机制及其与其他生物因素的交互作用，以期为心血管疾病的预防和治疗提供更为精准的策略。

3.2 雄激素与心血管疾病的关系 ​

性激素在心血管疾病的风险中扮演着重要角色，尤其是雄激素。研究表明，雄激素在男性心血管健康中具有复杂的影响。虽然男性的心血管疾病发病率普遍高于女性，但这一现象不能仅用雌激素的保护作用来解释，雄激素的作用同样值得关注。

雄激素（如睾酮）对心血管系统的影响尚未完全阐明。研究显示，雄激素可能通过多种机制影响心血管健康。例如，睾酮在某些情况下被认为具有保护作用，这可能与其对内皮功能和血管舒张的积极影响有关[16]。然而，关于雄激素水平与心血管疾病之间的因果关系，目前的证据仍然不够充分。大多数研究表明，低水平的睾酮与心血管疾病的发病率增加相关，但这一关联的因果性尚待进一步验证[17]。

在男性中，雄激素水平的降低常常与慢性疾病（如心血管疾病）的发生相关[18]。有研究指出，年龄相关的睾酮水平下降可能与心血管事件的增加有关，这一现象被称为“男性更年期”[19]。此外，尽管一些临床研究表明，生理水平的睾酮补充可能对老年男性的脂质谱有积极影响，但对心血管安全性的评估仍需谨慎[16]。

对于女性，雄激素的影响则更加复杂。研究显示，雄激素在女性心血管健康中的作用可能与体内雌激素水平和其他代谢因素相互作用。高水平的内源性雄激素与心血管疾病的风险增加相关，但在某些情况下，低水平的雄激素也可能对心血管健康产生负面影响[17]。例如，在多囊卵巢综合症（PCOS）患者中，雄激素过量可能导致高血压和内皮功能障碍，这表明雄激素在女性心血管系统中可能发挥病理作用[20]。

总的来说，性激素在心血管疾病的发病机制中起着关键作用，雄激素在这一过程中既可能有保护作用，也可能在特定情况下导致风险增加。当前的研究强调了进一步探索性激素水平、性别差异及其在心血管健康中的作用的重要性，以便为临床干预提供更明确的指导[21]。

4 性激素与代谢疾病 ​

4.1 性激素在糖尿病中的作用 ​

性激素在代谢疾病，尤其是糖尿病中的作用已经得到了广泛的研究，涉及到激素的类型、性别差异以及激素与代谢综合征的关系。

研究表明，性激素，特别是雌激素和睾酮，在糖尿病的发病机制中起着重要作用。高睾酮水平、低性激素结合球蛋白（SHBG）和低雌激素水平会增加女性患代谢综合征（MetS）和2型糖尿病的风险[9]。在一项关于性激素与代谢疾病的研究中，发现雌激素和睾酮的变化不仅在男女之间存在差异，而且在女性自身的不同生理阶段（如绝经前和绝经后）中也有所不同[22]。

在男性中，睾酮水平的降低与糖尿病的发生密切相关。研究发现，低睾酮水平与糖尿病风险呈负相关，即睾酮水平越低，糖尿病的风险越高[23]。此外，SHBG水平的降低也被认为是男性糖尿病风险的独立预测因子[24]。而在女性中，较高的雌激素水平与糖尿病的发生有正相关，尤其是在绝经后的女性中，雌激素水平的变化可能会影响其糖代谢和胰岛素敏感性[25]。

性激素的比率同样在代谢健康中发挥重要作用。例如，低SHBG与高雌激素的结合在男性中被发现会显著增加2型糖尿病的风险，显示出二者之间的协同作用[26]。在女性中，SHBG与糖尿病的发生也存在负相关关系，即SHBG水平越高，糖尿病的风险越低[27]。

性激素与肠道微生物组之间的相互作用也被认为与代谢疾病的发展有关。研究表明，性激素可以影响肠道微生物组的组成，而肠道微生物组又反过来影响代谢健康，这为糖尿病的治疗提供了新的思路[22]。

总体而言，性激素通过多种机制影响代谢健康和糖尿病的风险，包括调节胰岛素敏感性、影响脂肪分布、以及通过与肠道微生物组的相互作用影响代谢过程。因此，性激素在糖尿病的预防和治疗中可能具有重要的临床意义，尤其是在考虑性别差异的情况下。

4.2 性激素与肥胖的关系 ​

性激素在代谢疾病的风险中扮演着重要角色，尤其是在肥胖的发生和发展方面。研究表明，性激素的水平和类型会显著影响个体的肥胖风险及其相关的代谢综合征（MetS）和心血管疾病（CVD）的易感性。

首先，性激素对脂肪分布和代谢的影响是显著的。女性在生育年龄时通常会储存更多的皮下脂肪，而男性则倾向于积累内脏脂肪，这种性别差异使得男性在肥胖相关代谢疾病的风险上普遍高于女性（Shi et al., 2009）。研究显示，女性在绝经前期由于雌激素的保护作用，其肥胖相关的代谢疾病发生率较低，但在绝经后，随着雌激素水平的下降，肥胖及其相关疾病的风险显著增加（Torres Irizarry et al., 2022）。

其次，性激素与脂肪组织的相互作用也是一个重要的研究方向。雌激素通过调节下丘脑的信号传导，影响白色脂肪组织（WAT）的分布和棕色脂肪组织（BAT）的热生成（Torres Irizarry et al., 2022）。具体来说，雌激素受体α（ERα）在神经元中的激活对脂肪代谢具有重要影响，能够改善胰岛素敏感性，降低肥胖的风险（Torres Irizarry et al., 2022）。

关于雄激素，研究表明，游离睾酮水平与肥胖及其相关的代谢风险呈正相关。具体而言，在一项针对25名绝经前女性的研究中，发现游离睾酮与总体脂肪量及腹部脂肪积累均呈正相关（Pedersen et al., 1995）。此外，性激素结合球蛋白（SHBG）水平的降低与代谢综合征的风险增加相关（Kim & Halter, 2014）。

在性激素的影响下，肥胖的病理生理机制表现出明显的性别差异。例如，男性的内脏脂肪积累与代谢综合征和心血管疾病的发生密切相关，而女性在绝经前则表现出相对的代谢保护（Ren & Kelley, 2009）。随着年龄的增长，尤其是女性经历绝经后，性激素水平的变化会导致代谢疾病风险的增加，这表明性激素在肥胖及其相关代谢疾病的发生中具有重要的调节作用（Faulkner & Belin de Chantemèle, 2019）。

总之，性激素通过多种机制影响肥胖及其相关代谢疾病的风险，性别差异在这一过程中起着关键作用。因此，针对性别特异性的治疗和预防策略可能在控制肥胖和代谢疾病方面具有重要意义。

5 性激素与癌症风险 ​

5.1 雌激素与乳腺癌的关联 ​

雌激素与乳腺癌的关联在多项研究中得到了广泛的探讨，结果表明，内源性性激素水平的升高与乳腺癌风险之间存在显著的正相关关系。根据T Key等人（2002年）的研究，分析了663名乳腺癌患者和1765名对照女性的个体数据，发现所有检测的性激素（如总雌二醇、游离雌二醇、雌酮、睾酮等）浓度的增加均显著增加了乳腺癌的风险。例如，随着雌二醇浓度的增加，相对风险（RR）从最低五分位数到最高五分位数分别为1.42、1.21、1.80和2.00（P(trend)<.001），而游离雌二醇的RR为1.38、1.84、2.24和2.58（P(trend)<.001）[28]。

进一步的研究也支持了这一观点。Shelley S Tworoger等人（2011年）在其研究中指出，个体雌激素或雄激素水平位于最高五分位数的女性，其乳腺癌风险约为最低五分位数女性的两倍。当体内有七到八种激素水平高于几何均值时，总乳腺癌的RR为2.7（95% CI = 1.3到5.7，P trend < 0.001），而雌激素受体阳性乳腺癌的RR更高，达到3.4（95% CI = 1.3到9.4，P trend < 0.001）[29]。

在中国的研究中，Herbert Yu等人（2003年）也发现，尽管中国女性的雌激素水平普遍低于白人女性，但雌酮和睾酮的高水平仍然与乳腺癌风险增加相关。在后更年期女性中，雌酮的RR为2.07（95% CI 0.97-4.41），而在后更年期女性中，睾酮的RR为2.40（95% CI 1.11-5.21）[30]。

此外，Anne Zeleniuch-Jacquotte等人（2005年）的前瞻性研究显示，尽管对乳腺癌原位癌的研究结果未显示出显著的风险趋势，但与侵袭性乳腺癌的相关性依然存在，强调了雌激素在乳腺癌发展中的重要性[31]。而在一项关于前更年期女性的研究中，Rudolf Kaaks等人（2005年）发现，睾酮、雄烯二酮和去氢表雄酮（DHEAS）的高水平与乳腺癌风险显著相关，而孕酮则与乳腺癌风险呈负相关[32]。

综上所述，内源性性激素，特别是雌激素和某些雄激素的高水平，与乳腺癌风险显著相关。这些研究结果表明，激素的浓度及其相对水平在乳腺癌的发病机制中起着重要作用，提示在乳腺癌的风险评估和预防中考虑性激素的影响是非常必要的。

5.2 雄激素与前列腺癌的关系 ​

性激素，尤其是雄激素，在前列腺癌的发生和发展中扮演着重要的角色。大量的流行病学研究探讨了雄激素水平与前列腺癌风险之间的关系，然而结果并不一致。

首先，一些研究表明，雄激素的水平与前列腺癌风险并没有显著的正相关。例如，Sawada等人（2010）在一项基于日本的病例对照研究中发现，循环中的总睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）浓度与前列腺癌风险之间没有明显的关联，尽管在分层分析中，游离睾酮与局部癌症的风险呈负相关，而SHBG在年轻男性中与前列腺癌风险呈正相关[33]。此外，Travis等人（2009）在一项大规模的前列腺癌队列研究中也未发现CYP19A1基因变异与前列腺癌风险的显著关联，但某些单核苷酸多态性（htSNPs）与男性雌二醇浓度存在显著关联[34]。

另一方面，Black等人（2014）的研究指出，雄激素和雌激素之间的平衡可能在前列腺癌的发生中起重要作用。研究发现，侵袭性前列腺癌的风险与雌二醇与睾酮的比率呈强负相关，而与2:16α-羟基雌酮的比率呈正相关[35]。这表明，性激素的代谢和相对比例可能在癌症发展中起到关键作用。

Chan等人（2018）则在一项前瞻性研究中发现，低水平的雄激素与整体癌症风险和前列腺癌风险相关，低睾酮水平的男性前列腺癌风险显著增加[36]。而Weiss等人（2008）在对前列腺癌的前瞻性研究中也指出，虽然整体上雄激素水平与前列腺癌风险没有显著关系，但睾酮与SHBG的比率与老年男性的风险相关，尤其是在侵袭性疾病中[37]。

总的来说，雄激素与前列腺癌的关系是复杂的，涉及多种因素，包括年龄、体重指数、激素代谢等。尽管部分研究显示高睾酮水平可能与前列腺癌风险降低相关，但整体证据并不一致，且雄激素的生物学作用可能因个体差异而异[38]。这表明在理解雄激素在前列腺癌中的作用时，需要考虑多种生物学和环境因素的交互作用。

6 性别差异在疾病风险中的作用 ​

6.1 性别差异对性激素影响的理解 ​

性别差异在疾病风险中的作用主要与性激素的影响密切相关。性激素不仅在生殖和性别分化中发挥重要作用，还对免疫系统和多种疾病的发生、发展产生显著影响。

首先，性激素对免疫反应的调节作用是一个关键因素。研究表明，女性在免疫反应中表现出更强的细胞和体液免疫反应，通常更能抵御某些感染，但却更易罹患自身免疫疾病。这种性别差异的部分原因可以归结为雌激素和雄激素的不同作用机制。例如，雌激素可以增强B细胞的抗体产生，而雄激素则通常抑制T细胞和B细胞的免疫反应[39]。此外，性激素水平的变化，例如在妊娠期间或月经周期中，可能会影响女性的免疫状态，从而影响疾病的风险和表现[40]。

其次，性激素对心血管疾病的影响也显著。研究显示，性别在心血管疾病的发生和发展中起着重要作用，雌激素被认为对女性具有保护作用，但在某些情况下，第二个X染色体可能对女性的心血管健康产生负面影响[41]。性激素和性染色体的相互作用可能在某些疾病的性别特异性控制中起到相辅相成的作用，揭示了性别差异在心血管疾病风险中的复杂性[42]。

此外，性激素还影响肺部健康，女性在青春期后更容易出现某些呼吸系统疾病，这与卵巢激素的作用密切相关。性别和性激素的影响在肺部疾病的易感性、免疫反应和对环境挑战的反应中都发挥着重要作用[43]。例如，女性在感染和肺部疾病方面的表现与性激素水平的变化密切相关，这提示我们在制定预防和治疗策略时必须考虑性别因素[42]。

总的来说，性激素通过调节免疫系统、影响心血管健康以及与呼吸系统疾病的相互作用，显著影响疾病的风险和表现。这些发现强调了在临床实践中考虑性别差异的重要性，以便为男性和女性提供更为精准的医疗干预和疾病管理策略。理解性别和性激素对健康的影响不仅可以改善疾病的预防和治疗，还可能推动个性化医疗的发展。

6.2 临床实践中的性别差异考虑 ​

性别激素在疾病风险中的作用已被广泛研究，显示出性别在免疫反应、心血管健康、代谢综合征以及自身免疫疾病等方面的显著影响。研究表明，性别激素通过多种机制调节免疫系统和疾病易感性，导致性别差异在疾病风险和表现上的明显差异。

在自身免疫疾病方面，性别激素被认为是重要的免疫调节因子。女性在体内的雌激素水平较高，可能增强了其免疫反应能力，导致她们在感染后能够产生更强的免疫应答，但同时也使她们更易患上自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。研究指出，雌激素可能通过影响关键免疫通路（如类型1干扰素反应、CD4+ T细胞的分化和自反应性B细胞的存活）来增加疾病风险，而孕激素则可能在某种程度上对抗雌激素的这些效应，从而降低疾病的表现[7]。

在心血管疾病方面，性别差异同样显著。雌激素和睾酮在心血管健康中的作用复杂，研究表明，女性在绝经前心血管疾病的发生率低于男性，而绝经后则有所增加。雌激素的保护作用可能与其对血管生物学的影响有关，包括对血管内皮功能的促进和动脉粥样硬化的发展影响[14]。此外，性激素的水平和比例可能影响心血管风险因素，如血浆胆固醇水平和肥胖等[5]。

性别激素还在代谢综合征和相关疾病中扮演重要角色。研究发现，雌激素可能通过调节脂肪代谢和胰岛素敏感性来影响代谢综合征的风险。男性和女性在激素水平、激素受体的表达及其相互作用方面的差异，可能导致代谢疾病的发生和发展[2]。

临床实践中，性别差异的考虑越来越受到重视。现代医疗逐渐向个性化医疗转变，强调在基础和临床研究中纳入性别和激素状态，以提高治疗的精准性和有效性[44]。然而，尽管越来越多的研究开始关注性别在疾病中的作用，许多临床试验的结果仍未按性别分类报告，且缺乏将这些数据转化为临床实践指南的机制[42]。

综上所述，性别激素通过多种机制影响疾病风险，包括对免疫系统的调节、心血管健康的影响以及代谢过程的干预。这些发现强调了在疾病预防和治疗中考虑性别差异的重要性，以实现更有效的个性化医疗。

7 总结 ​

本综述报告总结了性激素在疾病风险中的重要作用，特别是雌激素和雄激素在心血管疾病、代谢疾病及癌症中的影响。研究表明，性激素不仅在生殖健康中起着关键作用，还对全身性疾病的易感性和发展有显著影响。雌激素在女性心血管健康中发挥保护作用，而雄激素在男性心血管健康中同样重要，但其影响机制复杂，尚需进一步研究。随着年龄的增长，性激素水平的变化与多种疾病的发生密切相关，特别是在绝经期女性和老年男性中，疾病风险显著增加。此外，性别差异在疾病表现和风险中起着重要作用，影响免疫反应、代谢过程及心血管健康。因此，未来的研究应着重于揭示性激素的具体作用机制、性别差异的影响以及如何将这些发现应用于临床实践中，以推动个性化医疗的发展。总体而言，深入了解性激素与疾病风险的关系，不仅有助于揭示疾病的病理机制，也为相关疾病的预防和治疗提供了新的思路和方向。

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