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本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

免疫检查点如何调节免疫反应？ ​

摘要 ​

免疫检查点（immune checkpoints）是调节免疫反应的重要分子，近年来在生物医学研究中受到广泛关注。它们在维持免疫系统的自我耐受和免疫平衡中发挥关键作用，并在多种疾病的发病机制中扮演重要角色。主要的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3），这些分子通过与其配体结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而调节免疫反应的强度和持续时间。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中的成功应用，显著改善了患者的生存率和生活质量，揭示了其在肿瘤免疫治疗中的重要性。然而，免疫检查点的异常表达也与自身免疫病、慢性感染等疾病的发生密切相关，研究其机制将有助于更好地理解和治疗这些疾病。本文系统综述了免疫检查点的基本概念、主要功能及其在免疫应答中的作用，分析了免疫检查点在肿瘤微环境中的调节机制，并探讨了ICIs的临床应用及其面临的挑战。通过对免疫检查点的全面分析，本文旨在揭示其在免疫应答中的多重角色，为开发新的免疫治疗策略提供理论基础。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 免疫检查点的基本概念
    • 2.1 免疫检查点的定义和分类
    • 2.2 免疫检查点的发现历史
  • 3 主要免疫检查点及其功能
    • 3.1 PD-1及其配体PD-L1/PD-L2
    • 3.2 CTLA-4及其机制
    • 3.3 LAG-3及其生物学作用
  • 4 免疫检查点在免疫应答中的作用
    • 4.1 对T细胞活化的调节
    • 4.2 在肿瘤微环境中的作用
    • 4.3 自身免疫病中的影响
  • 5 免疫检查点抑制剂的临床应用
    • 5.1 免疫检查点抑制剂的开发历程
    • 5.2 主要药物及其适应症
    • 5.3 临床效果与副作用
  • 6 当前研究热点与未来方向
    • 6.1 新型免疫检查点的发现
    • 6.2 组合疗法的研究进展
    • 6.3 个体化治疗的前景
  • 7 总结

1 引言 ​

免疫检查点（immune checkpoints）作为调节免疫反应的重要分子，近年来在生物医学研究中受到广泛关注。它们不仅在维持免疫系统的自我耐受和免疫平衡中发挥关键作用，还在多种疾病的发病机制中扮演着重要角色。免疫检查点主要包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）等，这些分子通过与其配体结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而调节免疫反应的强度和持续时间[1][2]。近年来，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在癌症治疗中的成功应用，这些分子的研究进入了一个新的阶段。

免疫检查点的研究具有重要的临床意义。首先，它们在癌症免疫治疗中的应用已经显著改善了患者的生存率和生活质量。ICIs通过解除对T细胞的抑制，增强了免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力[3][4]。然而，免疫检查点的异常表达也与自身免疫病、慢性感染等疾病的发生密切相关，研究其机制将有助于我们更好地理解和治疗这些疾病[5][6]。因此，深入探讨免疫检查点的功能及其在不同生理和病理状态下的作用，具有重要的理论和实践价值。

当前，免疫检查点的研究已取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。一方面，尽管ICIs在癌症治疗中显示出良好的疗效，但仍有大量患者对这些治疗无反应或产生耐药性[7][8]。另一方面，免疫检查点的调节机制复杂，涉及多条信号通路及其相互作用，如何有效地靶向这些通路以实现精准治疗，仍需深入研究[9][10]。此外，免疫检查点在自身免疫病中的作用尚不完全清楚，未来的研究需要关注其在免疫耐受与自身免疫之间的平衡[6][11]。

本文将围绕免疫检查点在免疫应答中的调节机制进行系统综述，内容组织如下：首先，介绍免疫检查点的基本概念，包括其定义、分类及发现历史；其次，详细阐述主要免疫检查点及其功能，重点分析PD-1及其配体PD-L1/PD-L2、CTLA-4及其机制、LAG-3的生物学作用；接着，探讨免疫检查点在免疫应答中的作用，分析其对T细胞活化的调节、在肿瘤微环境中的作用及对自身免疫病的影响；随后，综述免疫检查点抑制剂的临床应用，包括其开发历程、主要药物及适应症、临床效果与副作用；最后，讨论当前研究热点与未来方向，特别是新型免疫检查点的发现、组合疗法的研究进展及个体化治疗的前景。通过对免疫检查点的全面分析，我们希望能够揭示其在免疫应答中的多重角色，并为开发新的免疫治疗策略提供理论基础。

2 免疫检查点的基本概念 ​

2.1 免疫检查点的定义和分类 ​

免疫检查点是调节免疫反应的重要机制，主要通过激活或抑制免疫细胞的功能来维持机体的自我耐受性和抗原特异性免疫反应。免疫检查点通常分为两类：刺激性检查点和抑制性检查点。

刺激性检查点促进免疫反应的发生，增强免疫细胞的活性，主要包括CD28和4-1BB等。这些检查点通过与配体结合，促进T细胞的增殖和细胞因子的产生，从而增强机体对病原体或肿瘤细胞的免疫反应。

相对而言，抑制性检查点则通过抑制免疫细胞的活性来防止过度的免疫反应，从而避免自身组织的损伤。主要的抑制性检查点包括程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。这些检查点在T细胞激活后被诱导表达，通过与相应的配体结合，抑制T细胞的增殖和功能，进而限制免疫反应的强度和持续时间[12]。

在癌症治疗中，肿瘤细胞常常利用这些免疫检查点逃避免疫监视。通过激活抑制性检查点，肿瘤细胞能够抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而促进肿瘤的生长和转移[5]。因此，针对这些检查点的抑制剂（如PD-1和CTLA-4抑制剂）被开发出来，目的是解除对免疫系统的抑制，增强对肿瘤的免疫反应[9]。

此外，免疫检查点在自身免疫性疾病中也发挥着重要作用。在这些疾病中，免疫检查点的功能失调可能导致自身免疫反应的发生。通过调节这些检查点的活性，有望开发出新的治疗策略，以改善自身免疫性疾病的临床结果[6]。

总之，免疫检查点通过复杂的信号传导机制在免疫反应中发挥着至关重要的作用，其在肿瘤免疫治疗和自身免疫性疾病的研究中具有重要的临床意义。

2.2 免疫检查点的发现历史 ​

免疫检查点是调节免疫反应的重要分子，它们通过抑制或增强免疫细胞的活性来维持免疫系统的平衡。这些分子通常表达在多种免疫细胞上，包括T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞等，主要功能是防止自身免疫和调节免疫反应的强度和持续时间[13]。

免疫检查点的发现可以追溯到20世纪90年代，当时科学家们开始认识到这些分子在免疫应答中的关键作用。最早被发现的免疫检查点之一是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），其后是程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1。这些分子的研究揭示了它们在肿瘤微环境中如何被肿瘤细胞利用，以逃避宿主的免疫监视[7]。

在正常情况下，免疫检查点通过与其配体结合，抑制T细胞的激活和增殖，从而防止过度的免疫反应。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过上调免疫检查点的表达，抑制T细胞的功能，导致抗肿瘤免疫反应的失效。这种现象被称为免疫逃逸，是癌症发展的一个重要机制[14]。

免疫检查点的调节机制不仅涉及单个分子的作用，还包括细胞间的复杂相互作用。例如，CD276（B7-H3）作为一种新兴的免疫检查点，与微小RNA（miR-29c-3p）及Myc的相互作用，显示了在癌细胞中存在的负调节回路，这种回路能够影响自然杀伤细胞的细胞毒性[15]。这种相互作用的研究为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角。

随着对免疫检查点功能的深入理解，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种新型免疫疗法应运而生。这些抑制剂通过阻断免疫检查点的信号通路，重新激活T细胞的抗肿瘤能力，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。尽管ICIs在多种癌症治疗中取得了显著效果，但并非所有患者都能从中获益，这也促使了对免疫检查点调节机制的进一步研究，以期开发出更有效的个性化治疗策略[16]。

综上所述，免疫检查点在调节免疫反应中发挥着至关重要的作用，其发现和研究历程为癌症免疫疗法的发展提供了基础。

3 主要免疫检查点及其功能 ​

3.1 PD-1及其配体PD-L1/PD-L2 ​

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1和PD-L2是重要的免疫检查点，参与调节免疫反应。PD-1是一个抑制性受体，主要表达在活化的T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）表面。其配体PD-L1和PD-L2则在多种细胞类型上表达，包括肿瘤细胞和抗原呈递细胞。PD-1与其配体结合后，能够抑制效应T细胞的活性，从而降低免疫反应的强度。这一机制在维持免疫耐受和防止自身免疫病的发生中起着关键作用[17]。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过上调PD-L1的表达，利用PD-1/PD-L1通路来逃避宿主的免疫监视。PD-1的激活不仅抑制了效应T细胞的功能，还增强了调节性T细胞（Tregs）的功能，从而进一步抑制免疫反应。这种机制使得肿瘤细胞能够在免疫系统的压力下生存和增殖[18]。

在过敏性疾病中，PD-1及其配体也发挥着重要作用。研究表明，PD-L1和PD-L2能够调节T细胞的激活和功能，进而影响过敏反应的严重程度。尽管PD-1及其配体在过敏反应中的具体作用机制尚不完全明确，但已有证据表明它们可能在超敏反应中扮演关键角色[19]。

免疫检查点的调节作用不仅限于抑制T细胞的活性，还涉及到其他免疫细胞的功能。例如，PD-1在病理性γδ T细胞的调节中也发挥着作用。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，PD-1的缺失会导致IL-17A产生的γδ T细胞数量增加，从而加重疾病的严重性[17]。这种调节作用表明，PD-1在多种免疫应答中具有重要的调控功能。

因此，PD-1及其配体PD-L1和PD-L2在调节免疫反应中扮演着复杂的角色，既可以抑制过度的免疫反应以防止自身免疫病，也可以被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视。这些特性使得PD-1/PD-L1通路成为肿瘤免疫治疗的重要靶点，相关的单克隆抗体已在多种肿瘤类型中显示出良好的临床效果[20][21]。

3.2 CTLA-4及其机制 ​

免疫检查点是调节免疫反应的重要分子，主要通过激活或抑制T细胞的活性来维持免疫稳态。其中，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是一个关键的负调节因子，主要在活化的T细胞和调节性T细胞（Treg）上表达。CTLA-4通过与B7家族的配体（如CD80和CD86）结合，竞争性地抑制T细胞的激活，从而限制T细胞的增殖和效应功能[22]。

CTLA-4的机制不仅限于其配体的结合。研究表明，CTLA-4的下游信号传导与其配体的相互作用并不完全依赖。例如，CTLA-4的酪氨酸基序在抑制T细胞激活中起着重要作用，而赖氨酸基序则对Treg细胞的功能至关重要[22]。这种双重作用使CTLA-4在调节免疫反应和维持免疫耐受中发挥了重要作用。

在癌症免疫治疗中，CTLA-4的抑制被视为一种有效的策略。抗CTLA-4抗体（如ipilimumab）已被批准用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤。这些抗体通过解除对T细胞的抑制，增强其抗肿瘤反应，从而提高患者的生存率[23]。然而，CTLA-4的抑制也可能导致自身免疫相关的不良事件（irAEs），这表明其在免疫调节中的重要性和复杂性[24]。

此外，CTLA-4与其他免疫检查点（如PD-1）之间的相互作用也受到关注。联合使用抗CTLA-4和抗PD-1抗体的治疗方案在临床试验中显示出更好的疗效，尤其是在一些固体肿瘤中[25]。这种组合策略的有效性部分源于CTLA-4和PD-1在调节免疫反应中的互补作用，进一步强调了对免疫检查点功能的深入理解对于优化癌症治疗的重要性[26]。

综上所述，CTLA-4作为一个重要的免疫检查点，通过调节T细胞的活性和维持免疫耐受，发挥着关键作用。在癌症免疫治疗中，CTLA-4的抑制为增强抗肿瘤免疫反应提供了新的策略，但也伴随着潜在的自身免疫风险，需在临床应用中加以权衡。

3.3 LAG-3及其生物学作用 ​

免疫检查点在调节免疫反应中发挥着至关重要的作用。它们通过负向调节机制来维持免疫系统的稳态，防止免疫过度活跃和自体免疫反应的发生。LAG-3（淋巴细胞激活基因3）是一个重要的免疫检查点，主要在激活的T细胞及其他免疫细胞上表达，具有抑制T细胞激活和效应功能的作用。

LAG-3通过与MHC II类分子结合，发挥其抑制作用。其生物学功能包括调节T细胞的活化和效应功能，进而在免疫应答中起到重要的调控作用[27]。LAG-3的表达与呼吸道病毒感染期间免疫反应不足和再感染的易感性相关，这可能是由于其对T细胞效应功能的抑制[27]。此外，LAG-3还被认为是抗癌免疫治疗的潜在靶点，其抑制作用使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视，从而促进肿瘤的生长和发展[28]。

LAG-3作为一种免疫检查点，与PD-1和CTLA-4一起，被认为是下一个重要的免疫治疗靶点。研究表明，LAG-3的阻断能够增强抗肿瘤免疫反应，尤其是在与其他免疫检查点抑制剂联合使用时，能够提高疗效[29]。例如，LAG-3与PD-1的联合阻断已被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗，这表明LAG-3在癌症免疫治疗中的重要性[30]。

尽管LAG-3在调节免疫反应中发挥了重要作用，但其具体的机制仍未完全阐明。LAG-3的细胞内结构域具有非传统的信号传导基序，这使得其与其他免疫检查点的相互作用和信号传导机制变得复杂[31]。目前的研究正在探索LAG-3的不同信号通路及其在各种免疫细胞中的功能，以期为开发新型免疫治疗提供理论基础[32]。

总的来说，LAG-3作为一个重要的免疫检查点，参与了免疫反应的调节，并在癌症及自身免疫疾病中展现出潜在的治疗前景。理解LAG-3的生物学作用及其调控机制，对于发展有效的免疫治疗策略至关重要。

4 免疫检查点在免疫应答中的作用 ​

4.1 对T细胞活化的调节 ​

免疫检查点在免疫应答中扮演着至关重要的角色，主要通过调节T细胞的活化、分化和功能来维持免疫平衡。T细胞活化是一个高度调控的过程，涉及到肽-MHC（主要组织相容性复合体）与T细胞受体的结合，以及正向共刺激信号的传递。在T细胞被激活后，抑制性检查点（如程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4））的表达也会随之增加，以调节T细胞的功能[33]。

PD-1和CTLA-4等免疫检查点通过提供负向调节信号来防止过度的免疫反应，这一机制对于防止自体免疫病和保护机体组织免受免疫系统损伤至关重要[34]。在慢性病毒感染和肿瘤中，T细胞常常暴露于持久的抗原刺激，这种状态会导致T细胞功能的衰竭，称为“耗竭”，这与免疫检查点的持续激活密切相关[3]。通过抑制这些检查点的信号，可以恢复耗竭T细胞的功能，从而增强对肿瘤或病毒感染细胞的免疫反应[35]。

具体而言，PD-1通过与其配体PD-L1结合，抑制T细胞的增殖和细胞因子分泌，进而降低T细胞的杀伤活性[36]。CTLA-4则通过竞争性抑制CD28的共刺激信号，降低T细胞的活化水平[23]。这种调节机制不仅有助于维持免疫耐受，还在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，因为肿瘤细胞常常利用这些检查点来抑制抗肿瘤免疫反应[37]。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展为癌症治疗带来了革命性的变化。这些药物通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4信号通路，能够有效激活抗肿瘤T细胞，从而增强机体对肿瘤的免疫应答[38]。然而，这种免疫激活也可能导致免疫相关的不良事件（irAEs），如自体免疫病的发生，显示出免疫检查点在调节免疫反应中的双重性[39]。

总的来说，免疫检查点通过调节T细胞的活化和功能，维持免疫系统的平衡。对这些检查点的理解不仅有助于揭示自体免疫病和肿瘤免疫逃逸的机制，也为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论基础。

4.2 在肿瘤微环境中的作用 ​

免疫检查点在调节免疫应答中发挥着关键作用，尤其是在肿瘤微环境（TME）中。免疫检查点是免疫细胞表面的一类分子，它们通过抑制或激活免疫反应来维持免疫稳态。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞能够利用免疫检查点通路建立一种免疫抑制环境，从而逃避免疫监视，促进肿瘤的进展。

首先，肿瘤细胞通过激活免疫检查点通路来抑制抗肿瘤免疫反应。例如，程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的表达上调，可以通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖，降低细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击[40]。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）也是一种重要的免疫检查点，通过与B7-1/B7-2结合，进一步抑制T细胞的功能[41]。

其次，肿瘤微环境中的免疫检查点还可以影响其他免疫细胞的功能。例如，CD39和CD73作为新型免疫检查点，通过转化腺苷三磷酸（ATP）介导的促炎肿瘤微环境为腺苷介导的免疫抑制环境，进而抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应[42]。这种机制显示了免疫检查点之间的相互作用如何在肿瘤微环境中形成复杂的免疫调节网络。

肿瘤微环境中的代谢交互作用也对免疫检查点的功能产生影响。肿瘤细胞与浸润的免疫细胞之间的代谢竞争会影响免疫细胞的激活和效应功能，导致免疫抑制[43]。因此，调节代谢通路和免疫检查点之间的相互作用被认为是改善免疫治疗效果的一个新兴策略[44]。

总之，免疫检查点通过多种机制调节免疫应答，特别是在肿瘤微环境中，它们不仅抑制T细胞的活性，还通过复杂的信号通路和代谢交互影响其他免疫细胞的功能。这些机制的深入理解为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点和策略，以克服肿瘤对免疫监视的逃逸。

4.3 自身免疫病中的影响 ​

免疫检查点是调节免疫反应的重要机制，它们通过调节T细胞的激活、分化和功能来维持自我耐受，防止自身免疫病的发生。免疫检查点的失调可能导致自身免疫病的发展。在这方面，研究表明，免疫检查点如程序性死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白及ITIM结构域（TIGIT）等在调节免疫应答中具有独特且重叠的抑制功能[38]。

免疫检查点通过提供负向调节信号，确保免疫反应的适当性，防止过度的免疫反应和自身免疫的发生。例如，CTLA-4和PD-1在T细胞的激活过程中起到“刹车”的作用，防止T细胞的过度激活，从而保护机体免受自身免疫的损害[45]。在癌症免疫治疗中，抗PD-1和抗CTLA-4抗体被用于解除这些抑制信号，增强抗肿瘤免疫反应。然而，这种解除抑制的策略也可能导致免疫相关的不良事件（irAEs），这些不良事件的表现与自身免疫病相似，提示免疫检查点的调节在癌症治疗中和自身免疫病的发生之间存在复杂的相互作用[46]。

在自身免疫病中，免疫检查点的功能失调可能导致自我耐受的破坏，进而引发疾病。例如，研究表明，在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫病中，免疫检查点的抑制作用不足可能导致自身反应性T细胞的激活和增殖，从而引发病理状态[6]。因此，针对免疫检查点的治疗策略被提出，以恢复T细胞的耐受性并减轻自身免疫病的症状[47]。

此外，近年来的研究还发现，溶解形式的免疫检查点在自身免疫病中的作用越来越受到关注。这些溶解的免疫检查点，如sPD-1和sCTLA-4，能够在血液和组织中产生并发挥生物活性，其在免疫应答失调和自身免疫病中的作用得到了广泛的研究和讨论[11]。通过调节这些检查点，可能为自身免疫病的治疗提供新的策略。

总之，免疫检查点在调节免疫应答中的作用至关重要，既可以防止自身免疫病的发生，也可能在癌症免疫治疗中引发自身免疫病的相关不良反应。因此，深入理解免疫检查点的机制及其在自身免疫病中的影响，对开发新的治疗策略具有重要意义。

5 免疫检查点抑制剂的临床应用 ​

5.1 免疫检查点抑制剂的开发历程 ​

免疫检查点在免疫反应的调节中发挥着关键作用。它们是调控免疫系统的重要分子，能够通过激活或抑制免疫反应来维持自我耐受性，并防止自身免疫反应。免疫检查点分为刺激性和抑制性受体，前者有助于激活免疫反应，而后者则负责限制免疫反应的强度，以避免对健康组织的损伤[40][48]。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常常利用免疫检查点通路来建立免疫抑制状态，从而逃避免疫监视。这种机制使得肿瘤细胞能够抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的进展[40]。通过干扰这些共抑制信号通路，免疫检查点抑制剂（ICIs）能够重新激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞的清除[49]。

近年来，针对免疫检查点的研究不断深入，尤其是在开发新的免疫检查点抑制剂方面。以PD-1/PD-L1和CTLA-4为靶点的抗体治疗已显示出显著的临床效果，但仍有相当一部分患者面临疗效不佳和耐药性的问题。因此，研究者们正在探索新的免疫检查点分子，如TIM3、LAG3、TIGIT等，以及它们的配体，来进一步拓展治疗选择[49]。

免疫检查点抑制剂的临床应用最初集中在实体瘤治疗上，近年来逐步扩展到血液恶性肿瘤。临床试验表明，免疫检查点抑制剂在多种肿瘤类型中显示出良好的疗效，尤其是与其他治疗方法（如肿瘤疫苗、细胞疗法等）联合使用时，可以显著提高治疗效果[9][40]。然而，ICIs的应用也伴随着免疫相关不良事件（irAEs），这些副作用需要密切监测和适当干预，以确保患者的安全[40]。

总的来说，免疫检查点的调节机制复杂且多样，其研究和开发仍在不断进展中。通过对免疫检查点的深入理解，未来有望开发出更有效的治疗策略，以应对癌症和自身免疫性疾病的挑战。

5.2 主要药物及其适应症 ​

免疫检查点是调节免疫反应的重要分子，它们通过抑制或激活免疫细胞的功能来维持免疫稳态和防止自身免疫反应。免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种新兴的癌症治疗策略，通过阻断这些抑制信号，重新激活抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤细胞的清除。

免疫检查点的主要功能在于调节T细胞的活性，防止其对正常细胞的攻击。肿瘤细胞通过上调免疫检查点的表达，能够逃避免疫监视，导致肿瘤的进展。ICIs通过干扰这些抑制信号，使T细胞能够有效识别并攻击肿瘤细胞。例如，CTLA-4、PD-1和PD-L1是几种关键的免疫检查点，它们的抑制剂已被广泛应用于多种癌症的治疗中[40][50]。

目前，多个免疫检查点抑制剂已获得临床批准并应用于癌症治疗，包括针对CTLA-4的阿巴西普（Abatacept）、针对PD-1的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab），以及针对PD-L1的阿特珠单抗（Atezolizumab）等。这些药物的适应症涵盖了多种实体瘤和血液肿瘤，例如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等[9][40]。

在临床应用中，ICIs通常与其他治疗策略结合使用，如化疗、放疗、肿瘤疫苗等，以提高疗效[40]。然而，ICIs的使用也伴随着免疫相关不良事件（irAEs），这可能影响患者的治疗效果和生活质量，因此需要密切监测和适当干预[40][51]。

总之，免疫检查点通过调节免疫细胞的活性来控制免疫反应，而免疫检查点抑制剂的临床应用为癌症治疗带来了新的希望，但也需关注其可能带来的不良反应。

5.3 临床效果与副作用 ​

免疫检查点是调节免疫反应的重要信号通路，主要通过控制T细胞受体（TCR）对抗原的识别来维持免疫稳态。这些检查点在抑制过度的免疫反应、维护免疫平衡方面发挥着关键作用，尤其是在对抗病毒或微生物感染时[9]。免疫检查点抑制剂（ICIs）如ipilimumab、pembrolizumab和avelumab等，主要靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1），从而增强机体的抗肿瘤免疫反应[9]。

ICIs在临床上已经取得了显著的治疗效果，尤其是在多种人类恶性肿瘤的治疗中。与传统治疗方法相比，ICIs具有减少副作用和提供持久反应的优势。然而，ICIs的应用也伴随着免疫相关不良事件（irAEs），如肺炎、皮疹、肝炎等，这些副作用的发生可能导致免疫治疗的延迟或终止，甚至在严重情况下导致治疗相关死亡[52]。例如，免疫检查点诱导的肺炎（CIP）虽然临床发生率较低，但由于其潜在的严重性，仍需引起重视[52]。

在临床应用中，ICIs的疗效和副作用的发生率因患者的个体差异、所用药物类型及肿瘤类型而异。尽管许多研究表明ICIs在血液恶性肿瘤中的临床益处有限，但其作为新型癌症药物的潜力仍然引起了广泛关注[53]。目前，ICIs的临床应用正逐步扩展，研究者们也在不断探索新型免疫检查点及其抑制剂，以期提高治疗效果并减少副作用[16]。

总结来说，免疫检查点通过调节免疫反应的强度和持续时间，在防止自身免疫和癌症逃逸中发挥着重要作用。ICIs的临床应用展现了其在癌症治疗中的巨大潜力，但伴随而来的副作用也不容忽视，因此对患者的监测和管理显得尤为重要。

6 当前研究热点与未来方向 ​

6.1 新型免疫检查点的发现 ​

免疫检查点在调节免疫反应中扮演着至关重要的角色，它们通过抑制或刺激免疫细胞的活动来维持免疫系统的平衡。免疫检查点分为两类：抑制性和刺激性分子，前者通过阻止免疫细胞的激活和增殖来防止自体免疫反应，而后者则通过促进免疫细胞的功能来增强免疫反应。这些机制确保了免疫系统能够有效地识别和消灭病原体或肿瘤细胞，同时避免对自身组织的损伤[14]。

在癌症中，肿瘤细胞常常通过上调免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4等）来抑制抗肿瘤免疫反应，从而逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1和抗CTLA-4抗体，通过阻断这些抑制信号，重新激活免疫细胞的抗肿瘤能力，已经在多种癌症的治疗中显示出显著的临床效果[9]。

当前的研究热点主要集中在以下几个方面：

  1. 新型免疫检查点的发现：随着对免疫检查点机制理解的深入，研究者们不断探索新的免疫检查点分子，例如TIGIT、TIM3和NKG2A等。这些新发现的免疫检查点为癌症免疫治疗提供了新的靶点，可能在未来的治疗中发挥重要作用[54]。

  2. 组合疗法的研究：越来越多的研究关注将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法（如化疗、放疗和靶向治疗）结合使用，以提高疗效和克服耐药性。例如，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合使用，可能有助于改善肿瘤微环境，从而增强免疫反应[55]。

  3. 生物标志物的识别：为提高免疫检查点抑制剂的疗效，研究者们正在努力识别新的预测生物标志物，以便更好地选择适合的患者群体。这些生物标志物可以帮助预测患者对免疫治疗的反应，进而优化个体化治疗方案[14]。

未来的研究方向将进一步探索免疫检查点的生物学特性及其在不同疾病中的作用，以期开发出更有效的免疫治疗策略。通过理解免疫检查点的调控机制，可以更好地设计新型免疫治疗药物，解决目前临床应用中面临的耐药性和副作用问题，从而提高癌症治疗的整体效果[56]。

6.2 组合疗法的研究进展 ​

免疫检查点在调节免疫反应中发挥着关键作用。免疫检查点是通过一系列信号通路来调控T细胞受体（TCR）识别抗原的过程，这些信号通路在维持免疫稳态和抑制过度免疫反应中起着重要作用。免疫检查点的激活可以提供抑制或刺激信号，从而影响免疫系统的各个组成部分[9]。例如，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1是被广泛研究的免疫检查点，已被批准用于多种癌症的治疗[57]。

近年来，免疫检查点的发现和其在调节免疫反应中的作用彻底改变了癌症治疗的格局。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床上取得了一定成功，但仍有部分患者未能从中受益[57]。研究表明，ICIs的疗效受限于多种因素，包括肿瘤微环境的免疫抑制性特征和患者的个体差异[16]。因此，针对这些挑战，组合疗法逐渐成为研究热点。

组合疗法旨在通过联合不同机制的治疗手段来增强疗效，克服单一治疗的局限性。当前的研究方向包括将免疫检查点抑制剂与化疗、放疗或靶向治疗相结合，以期提高临床反应率和延长患者生存期[58]。例如，研究显示，靶向自噬的治疗与ICIs结合，能够有效克服ICIs相关的治疗耐药性，从而提高抗肿瘤免疫反应[8]。此外，针对代谢检查点的干预也被认为是增强免疫治疗的一种有效策略，旨在通过重塑肿瘤微环境来改善免疫反应[44]。

未来的研究将继续探索新的免疫检查点及其在癌症治疗中的潜力。通过识别更多的免疫检查点和理解其相互作用，可以开发出更为有效的组合治疗策略。研究者们还在努力解决目前治疗中的耐药性、免疫相关不良事件以及如何精准识别对治疗可能产生积极反应的患者[59]。综上所述，免疫检查点的研究及其组合疗法的探索为癌症治疗提供了新的思路和方向。

6.3 个体化治疗的前景 ​

免疫检查点在调节免疫反应中扮演着关键角色。它们是免疫系统的重要调节分子，负责维持自我耐受性、控制免疫反应的持续时间和强度，以避免组织损伤和自体免疫反应的发生。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通常会过度表达这些免疫检查点，从而抑制抗肿瘤免疫反应[41]。例如，程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1，以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等检查点在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用[60]。

近年来，针对免疫检查点的免疫疗法已成为癌症治疗的重要突破。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断这些负调节信号，重新激活T细胞，使其能够攻击癌细胞。尽管这些疗法在多种恶性肿瘤中表现出显著疗效，但并非所有患者均能获得良好反应，部分患者可能会出现免疫相关不良事件（irAEs）[61]。这些irAEs可能导致器官炎症，表现出类似自体免疫病的症状[38]。

当前研究的热点之一是微小RNA（miRNAs）在调节免疫检查点中的作用。miRNAs是小型非编码RNA，能够调控基因表达，对PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的调节具有重要影响[60]。深入理解miRNAs与免疫检查点之间的复杂相互作用，有助于开发更有效的个体化免疫治疗策略。

未来的个体化治疗前景广阔。通过识别不同患者对免疫检查点抑制剂的反应模式，结合患者的基因组信息和肿瘤微环境特征，可以制定更具针对性的治疗方案。例如，研究表明，传统中药在调节免疫检查点方面表现出强大的免疫调节作用，这为个体化治疗提供了新的思路[48]。此外，利用纳米颗粒辅助的核酸递送系统调节免疫检查点的表达，可能成为未来新一代免疫治疗的一个重要方向[62]。

总之，免疫检查点在调节免疫反应中的重要性不可忽视。随着对免疫检查点机制的深入研究，未来个体化免疫治疗将更为精准和有效，能够更好地应对癌症和自体免疫病等挑战。

7 总结 ​

免疫检查点在调节免疫反应中的作用至关重要，主要通过调节T细胞的活化和功能来维持免疫系统的平衡。当前的研究显示，PD-1、CTLA-4和LAG-3等免疫检查点在癌症免疫逃逸和自身免疫病中均发挥着重要作用。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中取得了显著进展，但仍有大量患者对这些治疗无反应或产生耐药性，提示我们需要深入探索免疫检查点的调节机制和新的治疗靶点。未来的研究应关注新型免疫检查点的发现、组合疗法的优化及个体化治疗的实施，以期开发出更有效的免疫治疗策略，克服当前临床应用中面临的挑战。

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