MaltSci 麦伴科研

Appearance

热门主题报告 / microbiology

本报告由 MaltSci•麦伴科研 基于最新文献和研究成果撰写

细菌是如何形成生物膜的？ ​

摘要 ​

细菌生物膜的形成是微生物学和生物医学研究中的一个重要课题。生物膜由细菌及其产生的细胞外聚合物组成，提供细菌在多种环境中生存和繁殖的优势。生物膜的形成过程包括初始附着、群体行为与信号传导、生物膜的成熟与维持。细菌通过表面附着、增殖和细胞间相互作用形成微群落，最终发展为成熟的生物膜。群体感应系统在这一过程中起着关键作用，细菌通过感知自身密度的变化来调节生物膜的形成。环境因素，如物理和化学条件，对生物膜的形成能力有显著影响。此外，不同细菌之间的相互作用也可以促进或抑制生物膜的形成。生物膜相关感染在临床中具有重要的意义，因其能显著增强细菌的抗药性，导致治疗的困难。因此，了解生物膜的形成机制及其相关疾病的治疗策略，对于预防和治疗相关感染具有重要的临床意义。未来的研究应集中于深入探讨生物膜形成的机制，开发新型抗生物膜药物，并探索综合治疗策略，以有效应对生物膜相关感染。

大纲 ​

本报告将涉及如下问题的讨论。

  • 1 引言
  • 2 生物膜的定义与特征
    • 2.1 生物膜的结构组成
    • 2.2 生物膜的功能与生态意义
  • 3 细菌生物膜形成的机制
    • 3.1 细菌的初始附着
    • 3.2 群体行为与信号传导
    • 3.3 生物膜的成熟与维持
  • 4 环境因素对生物膜形成的影响
    • 4.1 物理环境因素
    • 4.2 化学环境因素
    • 4.3 生物相互作用
  • 5 生物膜相关疾病及其治疗策略
    • 5.1 生物膜相关感染的案例
    • 5.2 现有治疗方法的局限性
    • 5.3 新兴治疗策略与研究方向
  • 6 未来研究方向
    • 6.1 生物膜形成机制的深入研究
    • 6.2 新型抗生物膜药物的开发
  • 7 总结

1 引言 ​

细菌生物膜的形成是微生物学和生物医学研究中的一个重要课题。生物膜是由细菌及其产生的多糖、蛋白质和核酸等组成的复杂结构，能够在各种环境中提供细菌生存和繁殖的优势。生物膜不仅在自然生态系统中发挥重要作用，也与多种人类疾病密切相关，例如牙周病、肺炎和生物膜相关感染等[1][2]。因此，深入研究细菌如何发展生物膜形成的机制，对于预防和治疗相关疾病具有重要的临床意义。

近年来，关于细菌生物膜的研究逐渐增多，学者们已揭示出其形成的多个关键机制。细菌的附着是生物膜形成的第一步，通常发生在生物体的表面或其他基质上，接着细菌会通过细胞间的相互作用形成微群落，最终发展成成熟的生物膜[3][4]。在这一过程中，细菌的群体行为和信号传导机制起着至关重要的作用。例如，细菌通过群体感应（Quorum Sensing）系统感知自身密度的变化，从而调节生物膜的形成和成熟[5]。此外，生物膜的成熟与解构也是一个复杂的过程，涉及到多种细胞外聚合物的合成和基因表达的调控[6]。

当前的研究还表明，环境因素对生物膜的形成有显著影响。物理环境（如流速、温度）和化学环境（如pH、营养物质浓度）均能显著改变细菌的生物膜形成能力[7][8]。生物相互作用也是影响生物膜形成的重要因素，不同细菌之间的相互作用可以促进或抑制生物膜的形成[9]。

本综述将系统探讨细菌生物膜形成的机制，具体包括细菌的初始附着、群体行为与信号传导、生物膜的成熟与维持等内容。在第二部分，我们将定义生物膜及其特征，分析其结构组成和生态功能。在第三部分，我们将深入讨论细菌生物膜形成的机制，包括细菌的初始附着、群体行为与信号传导，以及生物膜的成熟与维持。在第四部分，我们将探讨影响生物膜形成的环境因素，包括物理环境、化学环境和生物相互作用。在第五部分，我们将分析生物膜相关疾病及其治疗策略，重点讨论生物膜相关感染的案例、现有治疗方法的局限性以及新兴治疗策略与研究方向。最后，在第六部分，我们将展望未来的研究方向，强调对生物膜形成机制的深入研究和新型抗生物膜药物的开发。

通过对现有文献的梳理与总结，本文旨在为研究人员和临床医生提供一个全面的生物膜形成的理解框架，促进生物膜相关疾病的研究与治疗。这不仅有助于我们理解细菌的生存策略，也为未来开发新的治疗方法提供了重要的理论基础。

2 生物膜的定义与特征 ​

2.1 生物膜的结构组成 ​

生物膜是细菌形成的一种复杂的多细胞群落，通常由细菌嵌入在自身产生的细胞外聚合物基质（extracellular polymeric substances, EPS）中。生物膜的形成过程是一个复杂的现象，涉及多种细胞内和细胞间的信号传导系统。细菌在特定的环境条件下，通过一系列机制实现生物膜的形成，这些机制包括但不限于细胞附着、细胞增殖、基质的产生以及细胞间的相互作用。

生物膜的结构主要由以下几个组成部分构成：

  1. 细胞外聚合物基质（EPS）：EPS是生物膜的主要成分，包含多糖、蛋白质和外源DNA等。它不仅为细菌提供结构支持，还起到保护作用，使细菌能够抵抗抗生素和宿主免疫系统的攻击[10]。

  2. 细菌细胞：生物膜中的细菌细胞可以是单一物种或多种物种的组合。它们在生物膜中以密集的方式排列，形成微生物群落，能够进行细胞间的信号交流和资源共享[1]。

  3. 水通道：生物膜内部存在水通道，这些通道有助于物质的运输和交换，维持生物膜内的营养和废物的平衡[11]。

生物膜的形成一般分为几个阶段：

  • 附着阶段：细菌首先附着到表面，通常通过细胞表面的粘附因子（如纤毛、鞭毛等）与固体表面结合[7]。

  • 群体增殖阶段：附着后的细菌开始增殖，形成微小的菌落，这些菌落逐渐发展为更复杂的结构[6]。

  • 基质产生阶段：细菌在增殖的同时，开始合成和分泌EPS，形成保护性基质。这一过程对于生物膜的稳定性和抗逆性至关重要[12]。

  • 成熟阶段：随着时间的推移，生物膜逐渐成熟，形成三维结构，细菌群落之间的相互作用增强，使其更具抵抗力[9]。

生物膜的形成不仅在自然环境中广泛存在，也在临床感染中起着重要作用。生物膜能够保护细菌免受外部威胁，使其在不利环境中生存和繁殖。因此，了解生物膜的结构和形成机制，对于开发新的抗生物膜治疗策略具有重要意义[2]。

2.2 生物膜的功能与生态意义 ​

生物膜是细菌形成的一种复杂的多细胞群体，通常由细菌细胞嵌入自我产生的细胞外聚合物基质中。生物膜的形成是一个复杂的过程，涉及细菌的附着、增殖、细胞间粘附形成微生物群落、成熟以及脱落等多个阶段[3]。在这个过程中，细菌首先附着在生物体表面或其他基质上，然后通过细胞分裂形成微小的群落，最终产生细胞外基质，这一基质主要由细菌来源的外源性多糖、特异性蛋白质、粘附素和有时的DNA组成[13]。

细菌在生物膜形成中使用多种信号分子和调控机制。细胞间的通讯系统，称为群体感应（Quorum Sensing, QS），通过多种机制调节不同细菌种类的生物膜形成[5]。此外，细菌还会利用多种次级信使分子（如环二鸟苷酸（c-di-GMP）、环腺苷酸（cAMP）等）来调节生物膜的发育，这些信使在复杂的信号网络中发挥重要作用[5]。

生物膜的功能和生态意义主要体现在以下几个方面。首先，生物膜能够提供细菌在恶劣环境中生存的优势。处于生物膜中的细菌通常比游离状态的细菌更具抗药性，能够抵御抗生素和宿主免疫系统的攻击[14]。生物膜中的细菌通过增加细胞密度、合成细胞外聚合物以帮助吸附和封存污染物，以及在生物膜微环境中提高代谢基因的表达，来增强其对有害污染物的降解能力[5]。

其次，生物膜在生态系统中起着重要的作用。它们可以促进细菌之间的基因交流，增强细菌的适应性和生存能力，特别是在环境中存在有毒污染物时[5]。生物膜的形成不仅是细菌生存的一种策略，还为其在自然环境中的繁殖和传播提供了基础。

综上所述，细菌的生物膜形成是一个复杂的生物学过程，涉及多种信号传导和调控机制。生物膜的存在不仅使细菌在各种环境中具备生存和繁殖的能力，同时也在生态系统中发挥着重要的功能和作用。

3 细菌生物膜形成的机制 ​

3.1 细菌的初始附着 ​

细菌生物膜的形成是一个复杂的过程，涉及多个阶段，初始附着是其中的关键步骤。生物膜的形成始于细菌与表面的相互作用，细菌通过其表面结构与生物或非生物表面进行附着。初始附着阶段的特点是细菌细胞与表面之间的物理化学和电静力学相互作用，这些相互作用的性质决定了附着是短暂的还是永久的[15]。

在初始附着后，细菌经历了一个不稳定的过程，通常是可逆的。这一阶段的时间长度和稳定性受到多种因素的影响，包括细菌浓度和环境条件。例如，研究表明，增加细菌的初始浓度可以显著缩短不稳定附着过程的时间，这主要归因于高浓度下细菌的沉积速率较大[16]。此外，剪切应力也会影响细菌的附着特性，增加剪切应力可以改善不稳定附着的可逆性[16]。

细菌的初始附着还受到表面化学性质的影响。研究发现，细菌在不同的表面上表现出不同的附着行为。例如，某些细菌在疏水性表面上附着更强，而在亲水性表面上的附着则较弱[17]。细菌的表面特性，例如表面亲水性和疏水性，会影响它们与表面之间的相互作用力，这种相互作用力主要包括范德华力和静电力[18]。

一旦细菌成功附着，接下来的步骤包括细菌的增殖和细胞间的相互附着，形成微生物群落。成熟的生物膜由细菌细胞和自我产生的细胞外聚合物基质（EPS）构成，这种基质主要由细菌产生的外源性多糖、特定蛋白质、附着素以及偶尔的DNA组成[3]。细菌在附着后的表面感知能力使其能够意识到附着状态，从而触发表型和基因型的变化，促进生物膜的成熟[7]。

在附着的过程中，细菌细胞壁的变形和相应的物理化学性质的变化也起着重要作用。细菌在附着后，细胞壁会经历纳米级的变形，这不仅增加了与表面的接触面积，还伴随着膜表面张力的变化，进而激活膜上的传感分子，调控生物膜的特征，例如EPS的产生[7]。此外，细菌的附着过程还受到细菌表面粘附蛋白的调控，这些蛋白的表达与细菌所处的基质刚度密切相关[19]。

总之，细菌生物膜的形成是一个由初始附着、细菌增殖、细胞间附着和成熟过程构成的复杂动态系统。理解这些机制对于开发新的生物膜控制策略具有重要意义。

3.2 群体行为与信号传导 ​

细菌的生物膜形成是一个复杂的群体行为，涉及多种信号传导机制。生物膜是由微生物形成的高度组织化的结构，细菌在此结构中通过相互之间的细胞间信号传导进行沟通。这一过程主要依赖于一种称为群体感应（quorum sensing, QS）的机制。群体感应是细菌通过外源信号分子（称为自诱导因子，autoinducers）进行细胞间交流的过程，能够根据细菌种群密度调节基因表达，从而协调群体行为，包括生物膜的形成。

在生物膜形成的初期，细菌首先通过附着在表面上进行初步黏附。随后，细菌会释放自诱导因子，这些信号分子在环境中扩散并被其他细菌检测到，导致群体内的细菌在数量达到一定阈值时，启动基因表达，促进生物膜的成熟。这一过程包括外源聚合物基质（extracellular polymeric substances, EPS）的合成、致病因子的产生以及应对环境压力的适应等[20]。

生物膜的形成过程可以分为几个阶段：初始附着、成熟和扩散。在成熟阶段，细菌通过群体感应信号的激活，协调合成聚合物，形成保护性外层，从而提高其对抗生物压力的能力。研究表明，群体感应信号在生物膜的形成和成熟中起着关键作用，例如N-酰基同源氨酸内酯（AHLs）、自诱导因子2（AI-2）等小分子信号[21]。

此外，细菌在生物膜内的信号传导机制通常涉及两组分信号转导系统（two-component systems, TCSs），这些系统通过感知外部信号并调节细胞内的生理反应，连接了环境变化与生物膜形成之间的关系。通过复杂的交叉调节，细菌能够整合多种环境刺激，以控制生物膜的形成和维持[22]。

生物膜的形成不仅是细菌生存和适应的重要策略，同时也是其致病性和抗生素耐药性的关键因素。在生物膜中，细菌常常表现出对抗生素的耐受性，这使得感染的治疗变得更加困难。因此，研究生物膜的形成机制和细菌之间的相互作用，对于开发新型抗感染策略具有重要意义。群体感应的抑制（称为群体干扰，quorum quenching）被认为是一种潜在的治疗方法，通过破坏信号分子的合成或作用，来干预生物膜的形成[23]。

3.3 生物膜的成熟与维持 ​

细菌生物膜的形成是一个复杂的过程，通常分为几个阶段，包括初始附着、不可逆附着、外源聚合物物质（EPS）的产生、生物膜成熟和解离等阶段。生物膜的成熟与维持涉及多种细胞内和细胞间的信号传导系统，以及多种基因的协调表达和调控。

在初始阶段，细菌以浮游状态附着到固体表面上，这一过程是可逆的，细菌通过非特异性相互作用与表面结合。随后，细菌会经历不可逆的附着阶段，这时细菌细胞与表面之间的相互作用变得更加紧密，通常涉及细菌附着因子如菌毛和脂多糖的参与[24]。在这个阶段，细菌开始增殖并形成微团体。

随着细菌的增殖，细菌会产生外源聚合物物质（EPS），这是一种自我生成的聚合物基质，主要由多糖、蛋白质和细胞外DNA组成。EPS的产生不仅为生物膜提供了结构支撑，还起到保护细菌免受外界压力的作用[14]。生物膜成熟阶段，细菌细胞会合成并释放信号分子，以感知彼此的存在，从而促进微团体的形成和生物膜的进一步成熟[3]。

生物膜的维持依赖于细菌之间的细胞间通讯，这种通讯通常通过称为群体感应（Quorum Sensing, QS）的机制实现。QS机制使细菌能够根据其群体密度调节基因表达，从而控制生物膜的结构和功能[5]。在生物膜的成熟阶段，细菌会形成三维结构，并通过营养和氧气的梯度调节内部环境，使得位于生物膜深处的细菌能够以较低的代谢活性生存，从而增强其对抗生素的耐受性[14]。

此外，生物膜的解离阶段是指细菌细胞从生物膜中分离出来，重新回到浮游状态，这一过程使得细菌能够扩散到新的环境中，进一步感染其他宿主或表面[24]。生物膜的形成和维持不仅是细菌生存和繁殖的策略，也在其致病性中发挥了重要作用，因为生物膜能显著提高细菌对抗生素和宿主免疫反应的抵抗力[25]。

综上所述，细菌生物膜的形成和维持是一个动态而复杂的过程，涉及多种生物学机制和信号传导路径，这些机制的相互作用决定了生物膜的结构和功能特性。

4 环境因素对生物膜形成的影响 ​

4.1 物理环境因素 ​

细菌生物膜的形成是一个复杂的过程，受到多种环境因素的影响，其中物理环境因素尤为重要。根据现有文献，以下是对物理环境因素如何影响细菌生物膜形成的详细阐述。

首先，表面物理特性在细菌附着和生物膜早期形成阶段起着关键作用。不同表面的粗糙度、化学组成及其物理状态（如疏水性或亲水性）会显著影响细菌的附着能力。例如，具有高疏水性的表面通常更容易促进细菌的附着，从而有利于生物膜的形成[26]。此外，细菌在接触表面时的物理相互作用，如静电力和范德华力，也会影响细菌的聚集和生物膜的结构[27]。

其次，流体动力学条件也对生物膜的形成有显著影响。在流动环境中，流速、剪切力和湍流程度等因素会影响细菌的生长和生物膜的稳定性。高剪切力可能会破坏已形成的生物膜，而适中的流动条件则有助于生物膜的形成和维持[28]。在微流体系统中，研究人员能够精确控制流动条件，从而研究不同流体动力学对生物膜形成的影响，这为理解细菌如何在不同环境下形成生物膜提供了新的视角[29]。

最后，空间和时间的限制也在生物膜形成中起到调控作用。生物膜的空间结构和化学信号的扩散路径长度受到环境的空间限制，进而影响细菌的生长和群体组织[26]。此外，细菌之间的化学通信（如群体感应）也受到物理环境的影响，进而调节细菌的生长速率和生物膜的组织结构[30]。

综上所述，物理环境因素通过影响细菌的附着能力、流体动力学条件及空间限制等多方面，共同作用于细菌生物膜的形成。这些因素的相互作用为生物膜的形成提供了一个复杂而动态的环境，使得生物膜的研究在微生物学和材料科学领域都显得尤为重要。

4.2 化学环境因素 ​

细菌生物膜的形成是一个复杂的过程，受到多种环境因素的影响，其中化学环境因素起着关键作用。根据现有研究，化学环境因素主要包括表面化学性质、溶液中的化学成分以及细菌之间的化学通讯。

首先，表面化学性质对细菌的附着和生物膜的早期形成至关重要。细菌在与不同表面接触时，其附着能力会受到表面能、粗糙度和化学组成的影响。这些物理和化学特性能够调节细菌的生理状态，影响其生物膜的形成和组织[26]。

其次，溶液中的化学成分，如营养物质、离子浓度和pH值，也会显著影响生物膜的形成。例如，研究表明，在适宜的pH值和特定的营养成分（如葡萄糖和人类血浆）的存在下，某些细菌（如链球菌）能够更有效地形成生物膜。在链球菌的研究中，发现最佳的生物膜形成条件是在pH 7.6、存在葡萄糖和灭活人类血浆的情况下，经过48小时的培养后，生物膜的形成达到最佳[31]。

此外，细菌之间的化学通讯（如群体感应）也在生物膜的形成中发挥着重要作用。细菌通过释放和感知特定的信号分子来调节其群体行为，包括生物膜的形成。这种化学信号的交流可以调节细菌的生长、附着和生物膜的结构[27]。

最后，微流控技术的应用使得研究者能够在受控条件下深入探讨化学环境因素对生物膜形成的影响。通过控制流体动力学条件、建立稳定的化学梯度，研究者能够实时监测细菌在不同化学环境下的生物膜形成过程，从而揭示各个因素的单独及联合效应[29]。

综上所述，细菌的生物膜形成是一个受到多种化学环境因素影响的过程，这些因素通过调节细菌的附着能力、营养获取和细胞间的化学通讯，进而影响生物膜的结构和功能。

4.3 生物相互作用 ​

细菌的生物膜形成是一个复杂的过程，受到多种环境因素和生物相互作用的影响。生物膜是细菌细胞聚集在一起，形成的具有高度结构化的社区，通常嵌入在自我产生的细胞外聚合物基质中。这种结构为细菌提供了保护，使其能够抵御抗生素、环境压力和宿主免疫反应。

在生物膜形成过程中，环境因素如温度、pH、营养物质和表面特性等均发挥着重要作用。例如，Streptococcus agalactiae在pH 7.6的条件下，结合葡萄糖和灭活人血浆，能够在48小时内达到最佳的生物膜形成条件。在这一过程中，ST19菌株的生物膜生物量增加显著高于ST17菌株[31]。此外，Listeria monocytogenes的研究表明，中性pH和37°C的环境条件有利于其生物膜的形成，而葡萄糖和氯化钠的影响则因菌株而异[32]。

生物膜的形成还受到细菌之间相互作用的影响。在多种细菌共培养的情况下，长期共存的细菌往往表现出增强的生物膜形成能力，而随机共培养的细菌则可能导致生物膜形成的减少[30]。这种相互作用不仅是生物膜形成的一个重要生态因素，还可能通过改变细菌的表型来影响其生物膜的特性。

物理和化学环境也对生物膜的形成有显著影响。表面的物理特性（如粗糙度和化学性质）决定了细菌的附着能力，进而影响生物膜的早期阶段形成。同时，细胞之间的化学通讯也会影响生物膜的生长和组织[26]。例如，细菌通过信号分子进行的群体感应（quorum sensing）能够调节其生物膜的形成和稳定性[27]。

总之，细菌生物膜的形成是一个多因素驱动的过程，环境因素、细菌之间的相互作用以及物理化学条件的综合作用，共同影响了生物膜的结构和功能。这些研究为理解细菌生物膜的形成机制以及开发针对生物膜相关感染的治疗策略提供了重要的基础。

5 生物膜相关疾病及其治疗策略 ​

5.1 生物膜相关感染的案例 ​

细菌的生物膜形成是一个复杂的过程，涉及多个步骤和多种机制。生物膜是细菌在特定环境中以聚集体形式生存的一种状态，通常由细菌细胞附着在表面并形成的多细胞群体，外部包裹着细胞外聚合物物质（EPS）。这些聚合物主要由蛋白质、外源DNA和多糖组成，形成一个保护性的矩阵，使细菌能够抵御外部攻击，如抗生素和宿主的免疫反应。

在生物膜形成的初期，细菌首先通过附着和定植在表面，形成初步的微生物群落。接着，细菌开始繁殖并形成微生物群落的微小聚集体。随着时间的推移，这些聚集体会通过分泌细胞外基质逐渐发展成成熟的生物膜结构。成熟的生物膜通常呈现出三维结构，并能够通过细胞的分解过程释放细菌到周围环境中，从而扩散至新的感染部位[13]。

生物膜的形成受到多种因素的影响，包括细菌种类、环境条件（如温度、pH、营养物质的可用性）以及细菌之间的相互作用。生物膜不仅在自然环境中起着重要作用，也在临床中引发了广泛的感染，尤其是在与医疗器械相关的感染中[33]。例如，Pseudomonas aeruginosa是一种常见的生物膜形成细菌，它在慢性疾病和抗生素耐药性的发展中扮演了重要角色[1]。

生物膜相关的感染通常难以治疗，因为生物膜中的细菌对抗生素具有显著的耐药性，导致传统的抗生素治疗效果不佳[34]。为了有效治疗生物膜感染，研究者们提出了多种治疗策略，包括开发新型抗生物膜药物，利用纳米技术和其他创新疗法来破坏成熟的生物膜，或通过靶向关键分子（如多糖、蛋白质和外源DNA）来干扰生物膜的形成过程[35]。

总之，细菌生物膜的形成是一个复杂且动态的过程，其研究对于理解生物膜相关疾病的机制以及开发有效的治疗策略至关重要。

5.2 现有治疗方法的局限性 ​

细菌的生物膜形成是一个复杂的过程，涉及多个阶段和多种因素的相互作用。生物膜是由细菌在生物或非生物表面附着后，产生的多种细胞组成的聚集体，这些细胞被其自身分泌的胞外聚合物（如多糖、蛋白质和外源DNA）包裹在一起，形成一个保护性矩阵[2]。这种生物膜结构不仅能够提供细菌生存的环境，还能显著增强细菌对抗生素和宿主免疫反应的抵抗力。

生物膜的形成通常分为几个阶段：首先，细菌通过表面附着开始形成微生物群落；接着，细菌繁殖并形成微小的聚集体，随后产生胞外基质，最终发展为成熟的三维生物膜结构[13]。在这个过程中，细菌会经历复杂的信号传导和化学梯度变化，这些因素共同促进了生物膜的形成和成熟[36]。

然而，生物膜相关疾病的治疗面临着显著的挑战。由于生物膜内细菌的耐药性，传统的抗生素治疗往往无法有效清除生物膜中的细菌。研究表明，生物膜内的细菌对外部抗生素、化学物质和消毒剂表现出显著的耐受性，导致治疗失败[37]。因此，现有治疗方法的局限性主要体现在以下几个方面：

  1. 抗生素耐药性：生物膜内细菌的结构和代谢特性使其对抗生素的敏感性降低，传统抗生素往往需要高剂量才能达到治疗效果，这在临床上不可行[38]。

  2. 生物膜的保护性：生物膜的胞外基质为细菌提供了一个保护屏障，使得细菌能够在不利环境中存活并繁殖，从而导致慢性感染的发生[2]。

  3. 缺乏针对性治疗：目前尚无专门针对生物膜内细菌的药物，现有的治疗方法多依赖于抗生素的使用，而这些药物对生物膜中的细菌往往无效[39]。

针对这些挑战，研究者们正在探索多种新型治疗策略。例如，纳米技术被认为是改善抗生素穿透生物膜的有效方法，通过调节材料形态和表面特性，增强治疗药物的渗透能力[40]。此外，针对生物膜形成的机制开发的新型小分子和酶也显示出良好的前景[41]。这些新策略的研究和应用，旨在克服现有治疗方法的局限性，提高生物膜相关感染的治疗效果。

5.3 新兴治疗策略与研究方向 ​

细菌的生物膜形成是一个复杂的多步骤过程，涉及细菌在生物表面上的附着、增殖以及细胞间的相互作用。生物膜由细菌细胞嵌入的细胞外聚合物（如蛋白质、糖类和DNA）构成，这些物质共同形成了一个保护性矩阵，使得细菌在恶劣环境中生存并对抗抗生素和宿主免疫反应。生物膜的形成不仅增强了细菌的耐药性，还使其在医疗设备和生物体内造成持久的感染[1][33][42]。

在生物膜形成的初期，细菌通过附着到表面开始定殖，这一过程受到多种因素的影响，包括细菌的粘附性、表面特性以及环境条件。随后，细菌在附着的表面上繁殖，形成微生物群落，并开始产生细胞外基质。随着时间的推移，生物膜逐渐成熟，形成三维结构。这种结构不仅提供了细菌之间的信号交流通道，还为细菌提供了保护屏障，使其更能抵御抗生素的攻击[2][35][37]。

针对生物膜相关疾病的治疗策略目前正在不断发展。传统的抗生素治疗在面对生物膜时效果不佳，因此亟需新兴的治疗策略。这些策略包括：开发靶向生物膜形成过程的药物，如小分子和酶，以抑制或破坏生物膜的形成；改进医疗设备的材料，以减少细菌附着和生物膜的形成[33][42][43]。

近年来，纳米技术被广泛应用于生物膜的治疗研究中。纳米材料可以通过多种机制干扰生物膜的形成，例如增强抗生素的渗透性、破坏成熟的生物膜或调节生物膜的异质性。此外，利用生物信息学工具和基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）也被提出来针对生物膜中的细菌进行干预[2][36][44]。

未来的研究方向可能会集中在进一步理解生物膜的形成机制、开发新型抗生物膜药物以及探索结合多种治疗策略的综合方法，以期实现对生物膜相关感染的有效控制和治疗。这些新兴的治疗策略和研究方向将为应对日益严重的抗生素耐药性和生物膜相关疾病提供新的解决方案[33][43][45]。

6 未来研究方向 ​

6.1 生物膜形成机制的深入研究 ​

细菌的生物膜形成是一个复杂的过程，涉及多个阶段和调控机制。生物膜是由细菌群体在特定表面上形成的多细胞结构，通常被自我产生的细胞外聚合物基质（EPS）包裹。这一过程可以分为几个主要阶段，包括初始附着、微生物群体的形成、成熟以及最终的脱落。

在初始阶段，漂浮细菌（planktonic bacteria）会附着到固体表面上。此后，细菌通过细胞间的粘附形成微生物群体，并在此过程中进行增殖。随着时间的推移，这些微生物群体会产生细胞外基质，最终形成成熟的生物膜。成熟的生物膜结构复杂，包含多种成分，如多糖、蛋白质和DNA等，这些成分共同构成了生物膜的框架和功能特性[3]。

生物膜的形成受多种因素的调控。细菌通过内外信号的整合，调节与生物膜相关的基因表达。其中，化学第二信使分子，如环二鸟苷酸（c-di-GMP），在许多细菌中发挥着核心作用，调控细菌从运动状态向生物膜形成状态的转变[14]。此外，群体感应（quorum sensing）机制也在生物膜的形成中起着重要作用，它通过细菌之间的信号分子相互作用来调节生物膜的发育[5]。

生物膜的形成不仅有助于细菌的生存和适应，还使其对抗生素和宿主免疫反应具有更强的抵抗力。这一特性使得生物膜相关的感染在临床治疗中变得极具挑战性。例如，金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌等病原体通过生物膜形成来增强其致病性和耐药性，导致慢性感染的发生[9]。

未来的研究方向应集中在深入理解生物膜形成的机制，尤其是探索细菌如何利用不同的信号传导途径和基因调控网络来调节生物膜的形成和成熟。这将有助于开发新型的抗生物膜治疗策略，特别是针对那些因生物膜而导致的耐药性感染。针对生物膜的抗菌策略可能包括设计针对特定生物膜形成阶段的抑制剂，或是利用新兴技术如CRISPR/Cas9来精确干预生物膜的形成过程[2]。通过这些研究，可以为有效对抗生物膜相关感染提供新的思路和方法。

6.2 新型抗生物膜药物的开发 ​

细菌生物膜的形成是一个复杂的过程，涉及多种因素的相互作用，包括细菌的附着、细胞间信号传递以及外部环境的影响。生物膜是细菌在固体表面上形成的多细胞群体，通常被一层称为细胞外聚合物物质（EPS）的物质包裹，这种结构使得细菌对抗生素和宿主免疫系统具有显著的抵抗力。生物膜的形成机制主要受到以下几个方面的调控：

  1. 附着与聚集：细菌在表面附着后，能够通过细胞间的相互作用形成聚集体。细菌通过其表面结构与宿主细胞或其他细菌的结合来促进这一过程。

  2. 信号传递：细菌通过群体感应（quorum sensing）机制感知其密度变化，调节基因表达以促进生物膜的形成。当细菌数量达到一定阈值时，群体感应信号分子的浓度增加，从而启动生物膜相关基因的表达。

  3. 外部环境的影响：环境因素如营养物质的丰富程度、温度和pH值等都会影响生物膜的形成。细菌能够根据环境变化调整其生物膜的形成策略，以适应不同的生存条件。

在应对生物膜相关感染的药物开发方面，未来的研究方向主要集中在以下几个方面：

  1. 新型抗生物膜药物的开发：随着对生物膜形成机制的深入理解，开发新型抗生物膜药物的需求日益增加。这些药物不仅需要抑制生物膜的形成，还应当能够有效破坏已形成的生物膜。研究者们正在探索多种化合物，包括天然产物和合成小分子，以寻找具有抗生物膜活性的候选药物。

  2. 纳米技术的应用：纳米材料在抗生物膜药物开发中显示出巨大的潜力。纳米颗粒能够通过增强药物的传递效率和靶向性，提高其对生物膜的穿透能力，从而增加抗生物膜治疗的效果。

  3. 联合治疗策略：将抗生物膜药物与传统抗生素结合使用，可以增强对生物膜相关感染的治疗效果。通过多重机制的干预，可以降低细菌对单一药物的耐药性。

  4. 高通量筛选技术：利用高通量筛选和计算生物学技术，研究者能够快速识别出能够干扰生物膜形成的潜在化合物。这些技术的应用将加速新药的发现和开发过程。

综上所述，细菌生物膜的形成是一个多因素调控的复杂过程，而未来的研究将致力于开发新型抗生物膜药物，以应对因生物膜导致的抗生素耐药性问题，提升临床治疗效果[2][43][46]。

7 总结 ​

本综述深入探讨了细菌生物膜形成的机制及其在生物医学中的重要性。通过对生物膜定义、结构、功能以及形成机制的系统分析，我们发现细菌生物膜的形成是一个复杂的动态过程，涉及细菌的初始附着、群体行为、信号传导及生物膜的成熟与维持等多个环节。环境因素，如物理、化学条件及生物相互作用，显著影响生物膜的形成能力。当前生物膜相关疾病的治疗面临诸多挑战，尤其是抗生素耐药性问题。因此，未来的研究应着重于生物膜形成机制的深入理解，开发新型抗生物膜药物，以及探索结合多种治疗策略的综合方法。这将为有效应对生物膜相关感染提供新的解决方案。

参考文献 ​

  • [1] Xinyu Wang;Ming Liu;Chuanjiang Yu;Jing Li;Xikun Zhou. Biofilm formation: mechanistic insights and therapeutic targets.. Molecular biomedicine(IF=10.1). 2023. PMID:38097907. DOI: 10.1186/s43556-023-00164-w.
  • [2] Azna Zuberi;Nayeem Ahmad;Hafiz Ahmad;Mohd Saeed;Irfan Ahmad. Beyond antibiotics: CRISPR/Cas9 triumph over biofilm-associated antibiotic resistance infections.. Frontiers in cellular and infection microbiology(IF=4.8). 2024. PMID:39035353. DOI: 10.3389/fcimb.2024.1408569.
  • [3] Luary C Martínez;Viveka Vadyvaloo. Mechanisms of post-transcriptional gene regulation in bacterial biofilms.. Frontiers in cellular and infection microbiology(IF=4.8). 2014. PMID:24724055. DOI: 10.3389/fcimb.2014.00038.
  • [4] Daniel López;Hera Vlamakis;Roberto Kolter. Biofilms.. Cold Spring Harbor perspectives in biology(IF=8.4). 2010. PMID:20519345. DOI: 10.1101/cshperspect.a000398.
  • [5] Kumari Uma Mahto;Swetambari Kumari;Surajit Das. Unraveling the complex regulatory networks in biofilm formation in bacteria and relevance of biofilms in environmental remediation.. Critical reviews in biochemistry and molecular biology(IF=6.4). 2022. PMID:34937434. DOI: 10.1080/10409238.2021.2015747.
  • [6] Evita Balducci;Francesco Papi;Daniela Eloisa Capialbi;Linda Del Bino. Polysaccharides' Structures and Functions in Biofilm Architecture of Antimicrobial-Resistant (AMR) Pathogens.. International journal of molecular sciences(IF=4.9). 2023. PMID:36835442. DOI: 10.3390/ijms24044030.
  • [7] Vera Carniello;Brandon W Peterson;Henny C van der Mei;Henk J Busscher. Physico-chemistry from initial bacterial adhesion to surface-programmed biofilm growth.. Advances in colloid and interface science(IF=19.3). 2018. PMID:30376953. DOI: 10.1016/j.cis.2018.10.005.
  • [8] Damini Thakur;Lokender Kumar. Biofilm-associated Escherichia coli infections: pathogenesis, clinical implications, and treatment strategies.. Critical reviews in microbiology(IF=5.1). 2025. PMID:40832759. DOI: 10.1080/1040841X.2025.2548490.
  • [9] Qi Peng;Xiaohua Tang;Wanyang Dong;Ning Sun;Wenchang Yuan. A Review of Biofilm Formation of Staphylococcus aureus and Its Regulation Mechanism.. Antibiotics (Basel, Switzerland)(IF=4.6). 2022. PMID:36671212. DOI: 10.3390/antibiotics12010012.
  • [10] Niels Høiby;Oana Ciofu;Helle Krogh Johansen;Zhi-jun Song;Claus Moser;Peter Østrup Jensen;Søren Molin;Michael Givskov;Tim Tolker-Nielsen;Thomas Bjarnsholt. The clinical impact of bacterial biofilms.. International journal of oral science(IF=12.2). 2011. PMID:21485309. DOI: 10.4248/IJOS11026.
  • [11] Varun S Wakade;Pravin Shende. Strategic advancements and multimodal applications of biofilm therapy.. Expert opinion on biological therapy(IF=4.0). 2021. PMID:32933329. DOI: 10.1080/14712598.2020.1822319.
  • [12] Gang Li;Dengqin He;Xiaojia Cai;Wen Guan;Yali Zhang;Jia-Qiang Wu;Hongliang Yao. Advances in the development of phosphodiesterase-4 inhibitors.. European journal of medicinal chemistry(IF=5.9). 2023. PMID:36809706. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115195.
  • [13] Katrin Schilcher;Alexander R Horswill. Staphylococcal Biofilm Development: Structure, Regulation, and Treatment Strategies.. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR(IF=7.8). 2020. PMID:32792334. DOI: 10.1128/MMBR.00026-19.
  • [14] Niels Høiby;Thomas Bjarnsholt;Michael Givskov;Søren Molin;Oana Ciofu. Antibiotic resistance of bacterial biofilms.. International journal of antimicrobial agents(IF=4.6). 2010. PMID:20149602. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2009.12.011.
  • [15] Cécile Berne;Adrien Ducret;Gail G Hardy;Yves V Brun. Adhesins Involved in Attachment to Abiotic Surfaces by Gram-Negative Bacteria.. Microbiology spectrum(IF=3.8). 2015. PMID:26350310. DOI: 10.1128/microbiolspec.MB-0018-2015.
  • [16] Jinfeng Wang;Qiuju Liu;Deyuan Dong;Haidong Hu;Bing Wu;Hongqiang Ren. In-situ monitoring of the unstable bacterial adhesion process during wastewater biofilm formation: A comprehensive study.. Environment international(IF=9.7). 2020. PMID:32474216. DOI: 10.1016/j.envint.2020.105722.
  • [17] Glenn Villena Latag;Taichi Nakamura;Debabrata Palai;Evan Angelo Quimada Mondarte;Tomohiro Hayashi. Investigation of Three-Dimensional Bacterial Adhesion Manner on Model Organic Surfaces Using Quartz Crystal Microbalance with Energy Dissipation Monitoring.. ACS applied bio materials(IF=4.7). 2023. PMID:36802460. DOI: 10.1021/acsabm.2c01012.
  • [18] A Razatos;Y L Ong;M M Sharma;G Georgiou. Molecular determinants of bacterial adhesion monitored by atomic force microscopy.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(IF=9.1). 1998. PMID:9736689. DOI: 10.1073/pnas.95.19.11059.
  • [19] Chanchan Yu;Di Zhang;Xueyan Feng;Yahong Chai;Pan Lu;Qilong Li;Feng Feng;Xiuyu Wang;Yao Li. Nanoprobe-based force spectroscopy as a versatile platform for probing the mechanical adhesion of bacteria.. Nanoscale(IF=5.1). 2019. PMID:30720812. DOI: 10.1039/c8nr10338k.
  • [20] Kinga Markowska;Ksenia Szymanek-Majchrzak;Hanna Pituch;Anna Majewska. Understanding Quorum-Sensing and Biofilm Forming in Anaerobic Bacterial Communities.. International journal of molecular sciences(IF=4.9). 2024. PMID:39684519. DOI: 10.3390/ijms252312808.
  • [21] Yingsong Wang;Zeran Bian;Yan Wang. Biofilm formation and inhibition mediated by bacterial quorum sensing.. Applied microbiology and biotechnology(IF=4.3). 2022. PMID:36089638. DOI: 10.1007/s00253-022-12150-3.
  • [22] Cong Liu;Di Sun;Jingrong Zhu;Weijie Liu. Two-Component Signal Transduction Systems: A Major Strategy for Connecting Input Stimuli to Biofilm Formation.. Frontiers in microbiology(IF=4.5). 2018. PMID:30687268. DOI: 10.3389/fmicb.2018.03279.
  • [23] Edyta Juszczuk-Kubiak. Molecular Aspects of the Functioning of Pathogenic Bacteria Biofilm Based on Quorum Sensing (QS) Signal-Response System and Innovative Non-Antibiotic Strategies for Their Elimination.. International journal of molecular sciences(IF=4.9). 2024. PMID:38473900. DOI: 10.3390/ijms25052655.
  • [24] Musa Hassan Muhammad;Aisha Lawan Idris;Xiao Fan;Yachong Guo;Yiyan Yu;Xu Jin;Junzhi Qiu;Xiong Guan;Tianpei Huang. Beyond Risk: Bacterial Biofilms and Their Regulating Approaches.. Frontiers in microbiology(IF=4.5). 2020. PMID:32508772. DOI: 10.3389/fmicb.2020.00928.
  • [25] Maria Eduarda Souza Guerra;Giulia Destro;Brenda Vieira;Alice S Lima;Lucio Fabio Caldas Ferraz;Anders P Hakansson;Michelle Darrieux;Thiago Rojas Converso. Klebsiella pneumoniae Biofilms and Their Role in Disease Pathogenesis.. Frontiers in cellular and infection microbiology(IF=4.8). 2022. PMID:35646720. DOI: 10.3389/fcimb.2022.877995.
  • [26] Lars D Renner;Douglas B Weibel. Physicochemical regulation of biofilm formation.. MRS bulletin(IF=4.9). 2011. PMID:22125358. DOI: 10.1557/mrs.2011.65.
  • [27] A Karimi;D Karig;A Kumar;A M Ardekani. Interplay of physical mechanisms and biofilm processes: review of microfluidic methods.. Lab on a chip(IF=5.4). 2015. PMID:25385289. DOI: 10.1039/c4lc01095g.
  • [28] Mayur Mukhi;A S Vishwanathan. Beneficial Biofilms: a Minireview of Strategies To Enhance Biofilm Formation for Biotechnological Applications.. Applied and environmental microbiology(IF=3.7). 2022. PMID:34851721. DOI: 10.1128/AEM.01994-21.
  • [29] Junghyun Kim;Hee-Deung Park;Seok Chung. Microfluidic approaches to bacterial biofilm formation.. Molecules (Basel, Switzerland)(IF=4.6). 2012. PMID:22895027. DOI: 10.3390/molecules17089818.
  • [30] Jonas S Madsen;Henriette L Røder;Jakob Russel;Helle Sørensen;Mette Burmølle;Søren J Sørensen. Coexistence facilitates interspecific biofilm formation in complex microbial communities.. Environmental microbiology(IF=4.0). 2016. PMID:27119650. DOI: 10.1111/1462-2920.13335.
  • [31] Inês Silvestre;Maria José Borrego;Luísa Jordão. Biofilm formation by ST17 and ST19 strains of Streptococcus agalactiae.. Research in microbiology(IF=3.4). 2020. PMID:32896574. DOI: 10.1016/j.resmic.2020.08.001.
  • [32] Yun Fan;Jiaju Qiao;Zhaoxin Lu;Zhiyang Fen;Yang Tao;Fengxia Lv;Haizhen Zhao;Chong Zhang;Xiaomei Bie. Influence of different factors on biofilm formation of Listeria monocytogenes and the regulation of cheY gene.. Food research international (Ottawa, Ont.)(IF=8.0). 2020. PMID:33233092. DOI: 10.1016/j.foodres.2020.109405.
  • [33] Panxin Li;Rui Yin;Juanli Cheng;Jinshui Lin. Bacterial Biofilm Formation on Biomaterials and Approaches to Its Treatment and Prevention.. International journal of molecular sciences(IF=4.9). 2023. PMID:37511440. DOI: 10.3390/ijms241411680.
  • [34] Zohra Khatoon;Christopher D McTiernan;Erik J Suuronen;Thien-Fah Mah;Emilio I Alarcon. Bacterial biofilm formation on implantable devices and approaches to its treatment and prevention.. Heliyon(IF=3.6). 2018. PMID:30619958. DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e01067.
  • [35] Beiliang Miao;Dianhong Wang;Li Yu;Xiangfei Meng;Shiyi Liu;Mengqi Gao;Jiatong Han;Zeliang Chen;Ping Li;Shiwei Liu. Mechanism and nanotechnological-based therapeutics for tolerance and resistance of bacterial biofilms.. Microbiological research(IF=6.9). 2025. PMID:39642765. DOI: 10.1016/j.micres.2024.127987.
  • [36] Ronni A G da Silva;Irina Afonina;Kimberly A Kline. Eradicating biofilm infections: an update on current and prospective approaches.. Current opinion in microbiology(IF=7.5). 2021. PMID:34333239. DOI: 10.1016/j.mib.2021.07.001.
  • [37] Ramanathan Srinivasan;Sivasubramanian Santhakumari;Pandurangan Poonguzhali;Mani Geetha;Madhu Dyavaiah;Lin Xiangmin. Bacterial Biofilm Inhibition: A Focused Review on Recent Therapeutic Strategies for Combating the Biofilm Mediated Infections.. Frontiers in microbiology(IF=4.5). 2021. PMID:34054785. DOI: 10.3389/fmicb.2021.676458.
  • [38] Meng Chen;Qingsong Yu;Hongmin Sun. Novel strategies for the prevention and treatment of biofilm related infections.. International journal of molecular sciences(IF=4.9). 2013. PMID:24018891. DOI: 10.3390/ijms140918488.
  • [39] Thomas Bjarnsholt;Oana Ciofu;Søren Molin;Michael Givskov;Niels Høiby. Applying insights from biofilm biology to drug development - can a new approach be developed?. Nature reviews. Drug discovery(IF=101.8). 2013. PMID:24080700. DOI: 10.1038/nrd4000.
  • [40] Xinyi Lv;Leichen Wang;Anqing Mei;Yan Xu;Xiaohong Ruan;Wenjun Wang;Jinjun Shao;Dongliang Yang;Xiaochen Dong. Recent Nanotechnologies to Overcome the Bacterial Biofilm Matrix Barriers.. Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)(IF=12.1). 2023. PMID:36470671. DOI: 10.1002/smll.202206220.
  • [41] Ramendra Pati Pandey;Riya Mukherjee;Chung-Ming Chang. Emerging Concern with Imminent Therapeutic Strategies for Treating Resistance in Biofilm.. Antibiotics (Basel, Switzerland)(IF=4.6). 2022. PMID:35453227. DOI: 10.3390/antibiotics11040476.
  • [42] Ailing Zhao;Jiazheng Sun;Yipin Liu. Understanding bacterial biofilms: From definition to treatment strategies.. Frontiers in cellular and infection microbiology(IF=4.8). 2023. PMID:37091673. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1137947.
  • [43] Yogesh Dutt;Ruby Dhiman;Tanya Singh;Arpana Vibhuti;Archana Gupta;Ramendra Pati Pandey;V Samuel Raj;Chung-Ming Chang;Anjali Priyadarshini. The Association between Biofilm Formation and Antimicrobial Resistance with Possible Ingenious Bio-Remedial Approaches.. Antibiotics (Basel, Switzerland)(IF=4.6). 2022. PMID:35884186. DOI: 10.3390/antibiotics11070930.
  • [44] Sadeeq Ullah;Yong Chen;Chunyan Wu;Yasir Abbas;Yangqing Zhong;Xiaohui Chen;Junyin Tan;Hefa Cheng;Lu Li. Mechanistic insights and therapeutic innovations in engineered nanomaterial-driven disruption of biofilm dynamics.. RSC advances(IF=4.6). 2025. PMID:40626069. DOI: 10.1039/d5ra01711d.
  • [45] Jiahe Wu;Bo Zhang;Nengming Lin;Jianqing Gao. Recent nanotechnology-based strategies for interfering with the life cycle of bacterial biofilms.. Biomaterials science(IF=5.7). 2023. PMID:36723075. DOI: 10.1039/d2bm01783k.
  • [46] Andy Y An;Ka-Yee Grace Choi;Arjun S Baghela;Robert E W Hancock. An Overview of Biological and Computational Methods for Designing Mechanism-Informed Anti-biofilm Agents.. Frontiers in microbiology(IF=4.5). 2021. PMID:33927701. DOI: 10.3389/fmicb.2021.640787.

麦伴智能科研服务 ​

在麦伴科研 (maltsci.com) 搜索更多文献 ​

生物膜 · 细菌 · 群体感应 · 信号传导 · 抗药性

© 2025 MaltSci 麦伴科研