Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges.

文献信息

DOI	10.1038/s41573-025-01317-y
PMID	41225057
期刊	Nature reviews. Drug discovery
影响因子	101.8
JCR 分区	Q1
发表年份	2025
被引次数	0
关键词	类器官, 药物发现, 3D培养, 疾病模型, 药物筛选
文献类型	Journal Article, Review
ISSN	1474-1776
作者	Daisong Wang, Remi Villenave, Nadine Stokar-Regenscheit, Hans Clevers

一句话小结

本综述探讨了类器官作为更接近人类生理的三维实验模型在药物发现中的应用，强调其在疾病建模、药物筛选和安全性评估中的重要性。研究表明，类器官能够有效捕捉人类组织的复杂性，为个体化治疗和药物反应评估提供了新机遇，同时也面临监管和技术挑战。

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类器官 · 药物发现 · 3D培养 · 疾病模型 · 药物筛选

摘要

类器官是来源于干细胞的三维结构，能够重现相应组织的关键建筑和功能特征。与传统的二维细胞系相比，人类类器官提供了更能反映人类生理的实验模型。它们捕捉人类组织的复杂性和异质性的能力，使得研究疾病机制、药物疗效和毒性成为可能。当类器官从患者材料中生成时，还可以评估个体对药物的反应。在本综述中，我们探讨了类器官在药物发现中的实用性。我们概述了当前生成和维持类器官的方法，审视了它们在疾病建模、药物筛选和安全性评估中的应用，并考虑了更广泛采用类器官进行药物发现的监管方面及其面临的挑战。

英文摘要

Organoids are 3D structures derived from stem cells that recapitulate key architectural and functional aspects of the corresponding tissue. Compared with conventional 2D cell lines, human organoids provide experimental models that more closely reflect human physiology. Their ability to capture the complexity and heterogeneity of human tissues enables the study of disease mechanisms, drug efficacy and toxicity. When generated from patient material, organoids also allow the assessment of individual drug responses. In this Review, we explore the utility of organoids in drug discovery. We outline current methodologies for generating and maintaining organoids, examine their applications in disease modelling, drug screening and safety evaluation, and consider regulatory aspects and the challenges for their broader adoption in drug discovery.

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主要研究问题

核心洞察

研究背景和目的

近年来，类器官（organoids）作为一种新兴的三维细胞培养模型，因其能够更真实地模拟人类组织的结构和功能而受到广泛关注。与传统的二维细胞系相比，类器官在疾病机制研究、药物疗效和毒性评估等方面展现出更大的潜力。本综述旨在探讨类器官在药物发现中的应用，包括其生成方法、应用领域以及面临的挑战。

主要方法/材料/实验设计

类器官的生成和维护涉及多个步骤，主要包括以下几个方面：

步骤	描述
细胞来源	从患者组织或干细胞获取细胞
培养基选择	采用特定的培养基以支持类器官的生长
三维培养	利用支架或悬浮培养技术形成三维结构
维持条件	通过调节生长因子和细胞外基质成分维持类器官的稳定性

以下是类器官生成的技术路线流程图：

关键结果和发现

疾病建模：类器官能够有效再现多种疾病的病理特征，为疾病机制的研究提供了新的平台。
药物筛选：通过使用患者来源的类器官，可以评估个体对药物的反应，提升药物筛选的精准性。
安全性评估：类器官在药物的毒性评估中表现出较好的预测能力，能够减少动物实验的需求。

主要结论/意义/创新性

类器官技术为药物发现提供了一个更接近人类生理的实验模型，能够捕捉人类组织的复杂性和异质性。这种技术的应用不仅提高了药物筛选的效率和准确性，还为个性化医疗提供了可能性。综上所述，类器官在药物发现领域具有重要的创新性和应用前景。

研究局限性和未来方向

尽管类器官在药物发现中展现出诸多优势，但仍存在一些局限性：

局限性	描述
复杂性	类器官的构建和维护相对复杂，技术要求高
模型代表性	部分类器官可能无法完全模拟体内环境
标准化问题	缺乏统一的标准化流程，影响结果的可重复性

未来的研究方向包括：

开发更为简便的类器官生成技术。
增强类器官模型的生理相关性。
建立标准化的评估体系，以促进类器官在药物发现中的广泛应用。

参考文献

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Isolation of a pluripotent cell line from early mouse embryos cultured in medium conditioned by teratocarcinoma stem cells. - G R Martin - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1981)
Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. - J A Thomson;J Itskovitz-Eldor;S S Shapiro;M A Waknitz;J J Swiergiel;V S Marshall;J M Jones - Science (New York, N.Y.) (1998)
Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling. - Stuart M Chambers;Christopher A Fasano;Eirini P Papapetrou;Mark Tomishima;Michel Sadelain;Lorenz Studer - Nature biotechnology (2009)
Robust cardiomyocyte differentiation from human pluripotent stem cells via temporal modulation of canonical Wnt signaling. - Xiaojun Lian;Cheston Hsiao;Gisela Wilson;Kexian Zhu;Laurie B Hazeltine;Samira M Azarin;Kunil K Raval;Jianhua Zhang;Timothy J Kamp;Sean P Palecek - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2012)
Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. - Kazutoshi Takahashi;Shinya Yamanaka - Cell (2006)
Induced pluripotent stem cells: past, present, and future. - Shinya Yamanaka - Cell stem cell (2012)
Self-organization of axial polarity, inside-out layer pattern, and species-specific progenitor dynamics in human ES cell-derived neocortex. - Taisuke Kadoshima;Hideya Sakaguchi;Tokushige Nakano;Mika Soen;Satoshi Ando;Mototsugu Eiraku;Yoshiki Sasai - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2013)
Self-organizing optic-cup morphogenesis in three-dimensional culture. - Mototsugu Eiraku;Nozomu Takata;Hiroki Ishibashi;Masako Kawada;Eriko Sakakura;Satoru Okuda;Kiyotoshi Sekiguchi;Taiji Adachi;Yoshiki Sasai - Nature (2011)
Self-formation of optic cups and storable stratified neural retina from human ESCs. - Tokushige Nakano;Satoshi Ando;Nozomu Takata;Masako Kawada;Keiko Muguruma;Kiyotoshi Sekiguchi;Koichi Saito;Shigenobu Yonemura;Mototsugu Eiraku;Yoshiki Sasai - Cell stem cell (2012)

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