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文献精选 > 近年高分"CAR-T疗法"研究（IF≥30，近5年）

Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy. ​

文献信息 ​

DOI10.1016/j.cell.2025.07.046
PMID40845838
期刊Cell
影响因子42.5
JCR 分区Q1
发表年份2025
被引次数1
关键词CAR-T细胞, 激活诱导细胞死亡, 异基因免疫, 全基因组CRISPR筛选, 糖基
文献类型Journal Article, Clinical Trial, Phase I
ISSN0092-8674
页码6317-6334.e21
期号188(22)
作者Zeguang Wu, Jinhong Shi, Qiezhong Lamao, Yuanyuan Qiu, Jinxin Yang, Yang Liu, Feifei Liang, Xue Sun, Wei Tang, Changya Chen, Qingming Yang, Chunmeng Wang, Zhifang Li, Haixia Zhang, Zhonghan Yang, Yunyi Zhang, Yuting Yi, Xufen Zheng, Yu Sun, Kuiying Ma, Lingling Yu, Huihui Yang, Zhaoxuan Wang, Wenjuan Zheng, Ling Yang, Zhixuan Zhang, Yongjian Zhang, Zhiqiang Wu, Yao Wang, Catherine C L Wong, Ming Jin, Pengfei Yuan, Weidong Han, Wensheng Wei

一句话小结 ​

本研究探索了信号肽肽酶样3（SPPL3）缺失对异体CAR-T细胞疗法的影响，发现SPPL3缺失能够通过改变T细胞糖链谱实现免疫逃逸，降低异体免疫反应，同时保持CAR分子功能。临床试验结果显示，SPPL3缺失的异体CAR-T细胞在复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中安全性良好，提示该策略为优化通用CAR-T疗法提供了新的思路。

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CAR-T细胞 · 激活诱导细胞死亡 · 异基因免疫 · 全基因组CRISPR筛选 · 糖基

摘要 ​

尽管自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法取得了成功，但在异体环境中实现持久性和避免排斥仍然具有挑战性。我们展示了信号肽肽酶样3（SPPL3）缺失使得初级T细胞能够通过糖链介导的免疫逃逸。SPPL3缺失改变了T细胞上的糖链谱，限制了配体的可及性，并减少了异体免疫，同时未影响抗CD19 CAR分子的功能。在一项I期临床试验中，SPPL3缺失、T细胞受体（TCR）缺乏的抗CD19异体CAR-T细胞达到了安全性主要终点，在9名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中，有3例出现了3级或更高的细胞因子释放综合征（CRS）（ClinicalTrials.gov: NCT06014073）。逆向转化研究强调了TCR在维持T细胞持久性中的关键作用。因此，我们评估了SPPL3缺失、TCR充足的CAR-T疗法在三名淋巴瘤或白血病患者中的安全性，以进行人道关怀，并未观察到移植物抗宿主病的临床迹象。我们的研究结果表明，SPPL3缺失所导致的糖链屏蔽是优化通用CAR-T疗法的一个有前景的方向。

英文摘要 ​

Despite the success of autologous chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, achieving persistence and avoiding rejection in allogeneic settings remains challenging. We showed that signal peptide peptidase-like 3 (SPPL3) deletion enabled glycan-mediated immune evasion in primary T cells. SPPL3 deletion modified glycan profiles on T cells, restricted ligand accessibility, and reduced allogeneic immunity without compromising the functionality of anti-CD19 CAR molecules. In a phase I clinical trial, SPPL3-null, T cell receptor (TCR)-deficient anti-CD19 allogeneic CAR-T cells reached the safety primary endpoint, with grade 3 or higher cytokine release syndrome (CRS) observed in 3 out of 9 patients with relapsed/refractory B cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) (ClinicalTrials.gov: NCT06014073). Reverse translational research highlighted the pivotal role of TCR in sustaining T cell persistence. We therefore evaluated the safety of SPPL3-null, TCR-sufficient CAR-T therapy on three patients with lymphoma or leukemia for compassionate care and observed no clinical signs of graft-versus-host disease. Our findings suggest glycan shielding by SPPL3 deletion is a promising direction for optimizing universal CAR-T therapies.

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主要研究问题 ​

  1. 在SPPL3缺失的情况下，糖链屏蔽如何影响CAR-T细胞的功能和持久性？
  2. 该研究中观察到的3例患者的临床结果如何为未来的CAR-T治疗提供指导？
  3. 在其他类型的肿瘤中，SPPL3缺失是否也能带来类似的免疫逃逸效果？
  4. 除了糖链屏蔽，还有哪些机制可以帮助改善异基因CAR-T细胞的持久性和安全性？
  5. TCR缺失对CAR-T细胞在不同肿瘤微环境中的适应性和功能性有何影响？

核心洞察 ​

研究背景和目的 ​

自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗某些血液恶性肿瘤方面取得了显著成功，但在异体设置中，维持细胞持久性和避免排斥反应仍然面临挑战。本研究旨在探讨信号肽酶样蛋白3（SPPL3）缺失如何通过糖基化介导的免疫逃逸来优化异体CAR-T细胞疗法。

主要方法/材料/实验设计 ​

本研究的核心方法包括SPPL3基因的缺失和相关的CAR-T细胞功能评估。实验设计涉及以下几个步骤：

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  1. SPPL3缺失：通过基因编辑技术在初级T细胞中删除SPPL3。
  2. 糖基化特征修改：评估SPPL3缺失对T细胞糖基化模式的影响。
  3. 免疫反应评估：通过细胞实验评估SPPL3缺失对异体免疫反应的影响。
  4. 临床试验：在一项I期临床试验中，评估SPPL3缺失、T细胞受体（TCR）缺乏的抗CD19 CAR-T细胞在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性。
  5. 反向转化研究：探讨TCR在维持T细胞持久性中的作用。

关键结果和发现 ​

  • 糖基化特征的改变：SPPL3缺失导致T细胞的糖基化特征发生显著变化，降低了异体免疫反应。
  • 临床试验结果：在9名复发/难治性B-NHL患者中，SPPL3缺失的CAR-T细胞治疗达到安全性主要终点，3名患者出现3级或以上的细胞因子释放综合症（CRS）。
  • TCR的作用：反向转化研究显示，TCR在维持T细胞持久性方面发挥关键作用。

主要结论/意义/创新性 ​

本研究表明，SPPL3缺失通过糖基屏蔽机制可以有效降低异体免疫反应，为优化通用CAR-T细胞疗法提供了新的方向。这一发现不仅为CAR-T细胞治疗的异体应用提供了新的思路，也可能推动其他免疫治疗的研究和发展。

研究局限性和未来方向 ​

  • 局限性：本研究的样本量较小，临床试验仅涉及部分患者，结果的普遍性尚需进一步验证。
  • 未来方向：建议进行更大规模的临床试验，以评估SPPL3缺失的CAR-T细胞在不同类型癌症中的应用潜力。此外，进一步研究SPPL3缺失对T细胞功能和持久性的长期影响也至关重要。

引用本文的文献 ​

  1. Advancing antivirals. - Nature biotechnology (2025)

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