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Cell-free synthetic biology for natural product biosynthesis and discovery.
文献信息
| DOI | 10.1039/d4cs01198h |
|---|---|
| PMID | 40104998 |
| 期刊 | Chemical Society reviews |
| 影响因子 | 39.0 |
| JCR 分区 | Q1 |
| 发表年份 | 2025 |
| 被引次数 | 5 |
| 关键词 | 无细胞合成生物学, 天然产物, 生物合成途径, 抗菌发现, 工业生物技术 |
| 文献类型 | Journal Article, Review |
| ISSN | 0306-0012 |
| 页码 | 4314-4352 |
| 期号 | 54(9) |
| 作者 | Andrew J Rice, Tien T Sword, Kameshwari Chengan, Douglas A Mitchell, Nigel J Mouncey, Simon J Moore, Constance B Bailey |
一句话小结
本文回顾了无细胞合成生物学在天然产品生物合成中的应用，强调其在代谢物生产、酶及合成路径快速原型设计以及新型抗菌剂发现方面的进展。研究表明，无细胞技术相较于传统全细胞方法具有独特优势，推动了生物制药和工业生物技术的发展。
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无细胞合成生物学 · 天然产物 · 生物合成途径 · 抗菌发现 · 工业生物技术
摘要
天然产品在生物制药、农用化学品及其他高价值化学品方面具有广泛应用。然而，从其原生生产者（如细菌、真菌、植物）中分离天然产品面临诸多挑战。在许多情况下，必须利用合成化学或异源表达来获取这些重要分子。用于合成这些化合物的生物合成机制存在于生物合成基因簇中，主要包含能够合成多种天然产品类别的酶（包括但不限于核糖体和非核糖体肽、多酮类化合物和萜类化合物）。近年来，基于无细胞合成生物学的底层技术逐渐兴起，应用于路径原型设计和分子生产。最近，这一技术也被应用于天然产品的研究，既用于表征生物合成路径，也用于生产新代谢物。本文回顾了应用于代谢物生产的无细胞合成生物学的核心生物化学，并对其相较于全细胞和/或化学生产途径的优缺点进行了批判性分析。具体而言，我们回顾了无细胞生物合成核糖体肽的进展，分析了天然产品生物合成酶及路径的快速原型设计，强调了新型抗菌剂发现的进展，并讨论了无细胞技术在工业生物技术和合成生物学中日益增长的应用。
英文摘要
Natural products have applications as biopharmaceuticals, agrochemicals, and other high-value chemicals. However, there are challenges in isolating natural products from their native producers (e.g. bacteria, fungi, plants). In many cases, synthetic chemistry or heterologous expression must be used to access these important molecules. The biosynthetic machinery to generate these compounds is found within biosynthetic gene clusters, primarily consisting of the enzymes that biosynthesise a range of natural product classes (including, but not limited to ribosomal and nonribosomal peptides, polyketides, and terpenoids). Cell-free synthetic biology has emerged in recent years as a bottom-up technology applied towards both prototyping pathways and producing molecules. Recently, it has been applied to natural products, both to characterise biosynthetic pathways and produce new metabolites. This review discusses the core biochemistry of cell-free synthetic biology applied to metabolite production and critiques its advantages and disadvantages compared to whole cell and/or chemical production routes. Specifically, we review the advances in cell-free biosynthesis of ribosomal peptides, analyse the rapid prototyping of natural product biosynthetic enzymes and pathways, highlight advances in novel antimicrobial discovery, and discuss the rising use of cell-free technologies in industrial biotechnology and synthetic biology.
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主要研究问题
- 如何评估细胞外合成生物学在天然产物生物合成中的效率与传统方法的比较？
- 在细胞外合成生物学中，如何优化生物合成途径以提高目标天然产物的产量？
- 细胞外合成生物学如何促进新型抗菌剂的发现，是否有成功案例可以分享？
- 在应用细胞外合成生物学时，如何解决与基因簇相关的挑战以提高天然产物的多样性？
- 细胞外合成生物学在工业生物技术中的未来趋势和潜在应用是什么？
核心洞察
研究背景和目的
自然产物在生物医药、农用化学品及其他高价值化学品中具有重要应用。然而，从其天然生产者（如细菌、真菌和植物）中分离自然产物面临诸多挑战。因此，合成化学或异源表达常被用于获取这些重要分子。本文旨在探讨细胞外合成生物学在自然产物代谢物生产中的应用及其相较于传统细胞或化学生产路线的优势与劣势。
主要方法/材料/实验设计
本研究采用细胞外合成生物学技术，主要步骤如下：
- 细胞外合成生物学技术：利用无细胞系统进行代谢物合成。
- 代谢产物生产：包括肽类、聚酮类和萜类等多种自然产物的合成。
- 生物合成路径原型设计：快速构建和优化自然产物的生物合成路径。
- 新型抗菌物质发现：通过细胞外系统筛选和发现新的抗菌代谢物。
关键结果和发现
- 肽类合成：细胞外合成生物学在肽类代谢物的合成中显示出显著优势，能够快速生成多样化的肽类。
- 快速原型设计：生物合成路径的快速原型设计显著提高了自然产物的生产效率。
- 新型抗菌物质：研究中发现了一些新型抗菌物质，表明细胞外合成生物学在新药发现中的潜力。
主要结论/意义/创新性
细胞外合成生物学为自然产物的生产提供了一种新的高效途径。与传统的全细胞或化学合成方法相比，细胞外系统在生产速度、灵活性和可控性方面具有明显优势。这一技术的应用不仅推动了新型代谢物的发现，也为工业生物技术和合成生物学的发展提供了新的思路。
研究局限性和未来方向
- 局限性：当前细胞外合成生物学的应用仍然面临酶活性不足和底物特异性限制的问题。此外，生产成本和规模化生产的挑战也需要进一步解决。
- 未来方向：未来的研究应集中在提高酶的稳定性和活性、优化反应条件及开发更为高效的细胞外系统。同时，结合人工智能等新兴技术，可以加速新型自然产物的发现和开发过程。
引用本文的文献
- Co-cultivation strategies for natural product discovery from actinomycetes: unlocking silent secondary metabolism with mycolic acid-containing bacteria. - Shumpei Asamizu - World journal of microbiology & biotechnology (2025)
- Characterizing and engineering post-translational modifications with high-throughput cell-free expression. - Derek A Wong;Zachary M Shaver;Maria D Cabezas;Martin Daniel-Ivad;Katherine F Warfel;Deepali V Prasanna;Sarah E Sobol;Regina Fernandez;Fernando Tobias;Szymon K Filip;Sophia W Hulbert;Peter Faull;Robert Nicol;Matthew P DeLisa;Emily P Balskus;Ashty S Karim;Michael C Jewett - Nature communications (2025)
- Peptidic Tryptophan Halogenation by a Promiscuous Flavin-Dependent Enzyme. - Andrew J Rice;Mayuresh G Gadgil;Paola Bisignano;Richard A Stein;Hassane S Mchaourab;Douglas A Mitchell - Angewandte Chemie (International ed. in English) (2025)
- Reaction Engineering of In Vitro Natural Product Biosynthesis: Challenges and Strategies. - Elsa Sánchez-García;Stephan Lütz;Markus Nett - Chembiochem : a European journal of chemical biology (2025)
- Protein Engineering of Biosynthetic Enzymes Unlocks Libraries of Bioactive Tilimycin Analogs. - Monica R MacDonald;James Hasselbeck;Andrew M Gulick - ACS catalysis (2025)
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