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Biosynthesis and synthetic biology of psychoactive natural products. ​

文献信息 ​

DOI10.1039/d1cs00065a
PMID33908526
期刊Chemical Society reviews
影响因子39.0
JCR 分区Q1
发表年份2021
被引次数20
关键词精神活性天然产物, 生物合成, 合成生物学, 代谢工程, 生物合成途径
文献类型Journal Article, Review
ISSN0306-0012
页码6950-7008
期号50(12)
作者Cooper S Jamieson, Joshua Misa, Yi Tang, John M Billingsley

一句话小结 ​

本综述探讨了精神活性天然产品（如迷幻剂、兴奋剂、大麻素和阿片类药物）的生物合成途径的最新进展，强调了基因组学和分子生物学工具在识别催化相关基因中的重要性。研究表明，阐明这些复杂的合成机制不仅有助于理解其药用价值，还为合成生物学和代谢工程的应用提供了新思路。

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精神活性天然产物 · 生物合成 · 合成生物学 · 代谢工程 · 生物合成途径

摘要 ​

精神活性天然产品在现代世界中发挥着不可或缺的作用。这类分子所展现的复杂结构赋予其显著的药用价值和社会文化影响的多样生物活性。因此，在过去两个世纪中，研究者们投入了大量精力来探究植物、动物和真菌如何从简单的代谢前体合成复杂的天然产品。近年来，基因组学数据和分子生物学工具的爆炸性增长，使得能够识别编码催化个别生物合成步骤的蛋白质的基因。一旦完全阐明，这些“生物合成途径”往往在优雅性和产量上与有机合成相媲美。此外，生物合成酶的发现提供了强大的催化剂，这些催化剂可以重新用于合成生物学应用，或与化学酶合成方法相结合。在本综述中，我们讨论了在四类精神活性天然产品（迷幻剂、兴奋剂、大麻素和阿片类药物）中，生物合成途径阐明的进展。我们识别了来源于不同生物合成途径的化合物——萜类、氨基酸、多聚酮，并重点介绍了关键骨架转化步骤的显著机制。我们还描述了生物合成机制的后续应用，强调了使异源生产得以实现的合成生物学和代谢工程策略。

英文摘要 ​

Psychoactive natural products play an integral role in the modern world. The tremendous structural complexity displayed by such molecules confers diverse biological activities of significant medicinal value and sociocultural impact. Accordingly, in the last two centuries, immense effort has been devoted towards establishing how plants, animals, and fungi synthesize complex natural products from simple metabolic precursors. The recent explosion of genomics data and molecular biology tools has enabled the identification of genes encoding proteins that catalyze individual biosynthetic steps. Once fully elucidated, the "biosynthetic pathways" are often comparable to organic syntheses in elegance and yield. Additionally, the discovery of biosynthetic enzymes provides powerful catalysts which may be repurposed for synthetic biology applications, or implemented with chemoenzymatic synthetic approaches. In this review, we discuss the progress that has been made toward biosynthetic pathway elucidation amongst four classes of psychoactive natural products: hallucinogens, stimulants, cannabinoids, and opioids. Compounds of diverse biosynthetic origin - terpene, amino acid, polyketide - are identified, and notable mechanisms of key scaffold transforming steps are highlighted. We also provide a description of subsequent applications of the biosynthetic machinery, with an emphasis placed on the synthetic biology and metabolic engineering strategies enabling heterologous production.

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主要研究问题 ​

  1. 在合成生物学中，如何利用发现的生物合成酶来开发新型药物？
  2. 不同类型的精神活性天然产物在生物合成途径上有什么显著的差异？
  3. 生物合成路径的解析如何影响精神活性天然产物的商业化生产？
  4. 如何通过代谢工程技术优化精神活性天然产物的异源生产？
  5. 精神活性天然产物的生物合成研究对未来药物发现有哪些潜在影响？

核心洞察 ​

研究背景和目的 ​

本文综述了精神活性天然产物的生物合成及其合成生物学进展。这些天然产物在现代社会中扮演着重要角色，具有显著的药用价值和社会文化影响。随着基因组学和分子生物学工具的发展，研究者们已能够识别催化天然产物合成的关键酶和基因，本文旨在总结这些进展，并探讨合成生物学在天然产物生产中的应用。

主要方法/材料/实验设计 ​

研究采用了系统的文献回顾和实验数据分析方法，聚焦于四类精神活性天然产物的生物合成路径：迷幻药、兴奋剂、大麻素和阿片类药物。以下是主要的技术路线图：

Mermaid diagram

关键结果和发现 ​

  1. 迷幻药：迷幻药的生物合成主要依赖于色氨酸和酪氨酸等氨基酸的转化。相关酶如色氨酸脱羧酶和甲基转移酶在合成过程中起关键作用。
  2. 兴奋剂：如咖啡因的合成途径揭示了其从黄嘌呤衍生物的复杂转化，且该过程在不同植物中表现出趋同进化的特征。
  3. 大麻素：大麻素的合成路径涉及多种酶的协同作用，尤其是四氢大麻酚合成酶（THCAS）和大麻二酚合成酶（CBDAS），这些酶在催化关键反应时表现出底物特异性。
  4. 阿片类药物：从多巴胺和4-羟基苯乙醛开始的合成路径经过多步反应生成吗啡，涉及多种P450酶的催化。

主要结论/意义/创新性 ​

本文强调了精神活性天然产物的合成生物学在药物开发和生产中的潜力。通过合成生物学技术，能够在微生物中重构复杂的生物合成途径，促进药物的可持续生产。此外，研究表明，天然产物的合成路径不仅具有生物学意义，也为合成化学提供了灵感。

研究局限性和未来方向 ​

尽管取得了一些进展，但许多合成路径仍未完全阐明，尤其是在复杂的代谢网络中。此外，合成生物学的应用受到伦理和法律问题的制约。未来的研究需要解决这些挑战，以实现更高效的天然产物生产，同时尊重传统知识和生物多样性。

研究内容主要发现未来方向
迷幻药关键酶和氨基酸前体的角色完善生物合成路径
兴奋剂结构多样性和合成途径的趋同研究新的生物合成途径
大麻素复杂的酶催化反应发展合成生物学应用
阿片类药物多步反应生成关键药物解决伦理和法律问题

此综述为精神活性天然产物的生物合成提供了全面的视角，强调了合成生物学在现代药物开发中的重要性。

参考文献 ​

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引用本文的文献 ​

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  8. Polyphenolic Platform Ameliorated Sanshool for Skin Photoprotection. - Tianyou Wang;Linghong Guo;Shuwei Wu;Yuanyuan Xu;Junmei Song;Yi Yang;Hengjie Zhang;Dongcui Li;Yiwen Li;Xian Jiang;Zhipeng Gu - Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) (2024)
  9. Effects of hallucinogenic drugs on the human heart. - Joachim Neumann;Stefan Dhein;Uwe Kirchhefer;Britt Hofmann;Ulrich Gergs - Frontiers in pharmacology (2024)
  10. The protective effect of natural medicines in rheumatoid arthritis via inhibit angiogenesis. - Chang Gao;Xiao-Di Song;Fang-Hui Chen;Gui-Lin Wei;Chun-Yu Guo - Frontiers in pharmacology (2024)

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