MaltSci 麦伴科研

Appearance

文献精选 > 近年高分"类器官"研究（IF≥30，近5年）

Specification of positional identity in forebrain organoids. ​

文献信息 ​

DOI10.1038/s41587-019-0085-3
PMID30936566
期刊Nature biotechnology
影响因子41.7
JCR 分区Q1
发表年份2019
被引次数176
关键词前脑类器官, 信号中心, Sonic Hedgehog, 空间拓扑, 胆固醇代谢
文献类型Journal Article, Research Support, N.I.H., Extramural, Research Support, Non-U.S. Gov't
ISSN1087-0156
页码436-444
期号37(4)
作者Gustav Y Cederquist, James J Asciolla, Jason Tchieu, Ryan M Walsh, Daniela Cornacchia, Marilyn D Resh, Lorenz Studer

一句话小结 ​

本研究探讨了通过引入Sonic Hedgehog（SHH）蛋白质梯度来诱导前脑类器官的空间组织，从而成功再现了体内前脑的主要亚区。此发现为人脑类器官的开发提供了新的组织策略，并为研究信号传导和胆固醇代谢等生物过程提供了有效工具。

在麦伴科研 (maltsci.com) 搜索更多文献 ​

前脑类器官 · 信号中心 · Sonic Hedgehog · 空间拓扑 · 胆固醇代谢

摘要 ​

人脑类器官利用当前技术生成，能够再现人脑的组织学特征，但缺乏可重复的地形组织。在发育过程中，空间地形由从特定信号中心释放的信号分子的梯度决定。我们假设将信号中心引入前脑类器官中将以距离依赖的方式指定神经组织的位置信息。在这里，我们展示了一种系统，能够在发育的前脑类器官中触发一种 Sonic Hedgehog (SHH) 蛋白质梯度，从而使它们沿背-腹和前-后位置轴有序自我组织。SHH 形成的前脑类器官建立了主要的前脑亚区，其位置与体内的地形相似。与其在体内的表现一致，SHH 在类器官中表现出长程信号活性。最后，我们利用 SHH 形成的脑类器官作为工具研究胆固醇代谢在 SHH 信号传导中的作用。综上所述，这项工作将诱导信号识别为一种有效的组织策略，以再现人脑类器官中类似于体内的地形。

英文摘要 ​

Human brain organoids generated with current technologies recapitulate histological features of the human brain, but they lack a reproducible topographic organization. During development, spatial topography is determined by gradients of signaling molecules released from discrete signaling centers. We hypothesized that introduction of a signaling center into forebrain organoids would specify the positional identity of neural tissue in a distance-dependent manner. Here, we present a system to trigger a Sonic Hedgehog (SHH) protein gradient in developing forebrain organoids that enables ordered self-organization along dorso-ventral and antero-posterior positional axes. SHH-patterned forebrain organoids establish major forebrain subdivisions that are positioned with in vivo-like topography. Consistent with its behavior in vivo, SHH exhibits long-range signaling activity in organoids. Finally, we use SHH-patterned cerebral organoids as a tool to study the role of cholesterol metabolism in SHH signaling. Together, this work identifies inductive signaling as an effective organizing strategy to recapitulate in vivo-like topography in human brain organoids.

麦伴智能科研服务 ​

智能阅读回答你对文献的任何问题，帮助理解文献中的复杂图表和公式
定位观点定位某个观点在文献中的蛛丝马迹
加入知识库完成数据提取，报告撰写等更多高级知识挖掘功能

主要研究问题 ​

  1. 在前脑类器官的发育过程中，除了SHH信号外，还有哪些信号分子可以影响位置身份的确定？
  2. 如何评估SHH模式化前脑类器官的功能性，以确保其与体内前脑的功能相似？
  3. 在使用SHH信号诱导的前脑类器官中，胆固醇代谢的变化对神经组织的形成有何具体影响？
  4. 目前在前脑类器官研究中，是否有其他方法可以替代SHH信号中心以实现空间拓扑的重建？
  5. 研究中提到的SHH信号的长程作用在其他类型的类器官中是否也适用？如果是，具体表现如何？

核心洞察 ​

研究背景和目的 ​

人类大脑类器官（organoids）是通过人类多能干细胞（hPSCs）自组织形成的多细胞结构，能够再现人脑的细胞多样性和微观结构特征。然而，目前的类器官缺乏可重复的拓扑组织，这限制了其在神经发育和疾病模型中的应用。研究者们假设，通过在前脑类器官中引入信号中心，可以以距离依赖的方式指定神经组织的位置信息。

主要方法/材料/实验设计 ​

研究者们开发了一种在前脑类器官中诱导Sonic Hedgehog（SHH）蛋白梯度的方法，以促进沿着背-腹和前-后轴的有序自组织。具体步骤如下：

Mermaid diagram
  1. 细胞系构建：通过TALEN介导的基因靶向构建诱导SHH表达的hPSC细胞系。
  2. SHH-spheroids的形成：将iSHH细胞与野生型hPSC细胞结合形成SHH-spheroids。
  3. 神经分化：在特定的抑制剂存在下进行神经分化，促进前脑身份的特异性。
  4. SHH信号诱导：使用doxycycline诱导SHH信号并观察其对细胞身份的影响。

关键结果和发现 ​

  1. SHH梯度的建立：SHH-spheroids能够在存在doxycycline的情况下形成SHH蛋白梯度，并有效地诱导不同的前脑区域身份。
  2. 拓扑组织的再现：SHH-patterned前脑类器官表现出与体内类似的拓扑组织，形成了包括新皮层、侧神经节和下丘脑等多个前脑分区。
  3. 信号机制的探索：SHH信号在类器官中的作用范围显著大于二维培养中，支持了SHH的长程信号机制。

主要结论/意义/创新性 ​

本研究表明，通过引入SHH信号中心，可以有效地再现人类前脑类器官的拓扑结构，为神经发育和疾病模型提供了新的工具。SHH的长程信号机制的发现为理解前脑发育中的信号传导提供了新的视角，并可能为相关疾病的研究提供新的思路。

研究局限性和未来方向 ​

  1. 局限性：研究中观察到的组织结构在长期培养中可能会丧失稳定性，导致区域身份的模糊化。
  2. 未来方向：未来研究应关注如何维持拓扑结构的稳定性，以及探索SHH信号与其他信号通路的相互作用。此外，研究者们计划将此方法扩展到中枢神经系统的其他区域，以探索其在更广泛的神经发育和疾病模型中的应用潜力。

参考文献 ​

  1. Six3, a murine homologue of the sine oculis gene, demarcates the most anterior border of the developing neural plate and is expressed during eye development. - G Oliver;A Mailhos;R Wehr;N G Copeland;N A Jenkins;P Gruss - Development (Cambridge, England) (1995)
  2. A morphogen gradient of Wnt/beta-catenin signalling regulates anteroposterior neural patterning in Xenopus. - C Kiecker;C Niehrs - Development (Cambridge, England) (2001)
  3. Sonic hedgehog signaling in the development of the mouse hypothalamus. - Sandra Blaess;Nora Szabó;Roberta Haddad-Tóvolli;Xunlei Zhou;Gonzalo Álvarez-Bolado - Frontiers in neuroanatomy (2014)
  4. Dual myristylation and palmitylation of Src family member p59fyn affects subcellular localization. - L Alland;S M Peseckis;R E Atherton;L Berthiaume;M D Resh - The Journal of biological chemistry (1994)

引用本文的文献 ​

  1. Polarizing brain organoids. - Yuki Miura;Sergiu P Pașca - Nature biotechnology (2019)
  2. Pluripotent Stem Cell-Derived Cerebral Organoids Reveal Human Oligodendrogenesis with Dorsal and Ventral Origins. - Hyosung Kim;Ranjie Xu;Ragunathan Padmashri;Anna Dunaevsky;Ying Liu;Cheryl F Dreyfus;Peng Jiang - Stem cell reports (2019)
  3. Brain Organoids as Tools for Modeling Human Neurodevelopmental Disorders. - Jason W Adams;Fernanda R Cugola;Alysson R Muotri - Physiology (Bethesda, Md.) (2019)
  4. Complex Oscillatory Waves Emerging from Cortical Organoids Model Early Human Brain Network Development. - Cleber A Trujillo;Richard Gao;Priscilla D Negraes;Jing Gu;Justin Buchanan;Sebastian Preissl;Allen Wang;Wei Wu;Gabriel G Haddad;Isaac A Chaim;Alain Domissy;Matthieu Vandenberghe;Anna Devor;Gene W Yeo;Bradley Voytek;Alysson R Muotri - Cell stem cell (2019)
  5. Inner ear organoids: new tools to understand neurosensory cell development, degeneration and regeneration. - Marta Roccio;Albert S B Edge - Development (Cambridge, England) (2019)
  6. Human brain development through the lens of cerebral organoid models. - Madeline G Andrews;Tomasz J Nowakowski - Brain research (2019)
  7. Building Bridges Between the Clinic and the Laboratory: A Meeting Review - Brain Malformations: A Roadmap for Future Research. - Tamar Sapir;Tahsin Stefan Barakat;Mercedes F Paredes;Tally Lerman-Sagie;Eleonora Aronica;Wlodzimierz Klonowski;Laurent Nguyen;Bruria Ben Zeev;Nadia Bahi-Buisson;Richard Leventer;Noa Rachmian;Orly Reiner - Frontiers in cellular neuroscience (2019)
  8. Wnt-Notch Signaling Interactions During Neural and Astroglial Patterning of Human Stem Cells. - Julie Bejoy;Brent Bijonowski;Mark Marzano;Richard Jeske;Teng Ma;Yan Li - Tissue engineering. Part A (2020)
  9. Brain Organoids: Human Neurodevelopment in a Dish. - Silvia Benito-Kwiecinski;Madeline A Lancaster - Cold Spring Harbor perspectives in biology (2020)
  10. Reverse engineering human brain evolution using organoid models. - Mohammed A Mostajo-Radji;Matthew T Schmitz;Sebastian Torres Montoya;Alex A Pollen - Brain research (2020)

... (166 更多 篇文献)

© 2025 MaltSci 麦伴科研 - 我们用人工智能技术重塑科研