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Evaluation of variability in human kidney organoids. ​

文献信息 ​

DOI10.1038/s41592-018-0253-2
PMID30573816
期刊Nature methods
影响因子32.1
JCR 分区Q1
发表年份2019
被引次数133
关键词肾脏类器官, 转录变异, 单细胞分析, 肾单位模式, 个性化医学
文献类型Journal Article, Research Support, N.I.H., Extramural, Research Support, Non-U.S. Gov't
ISSN1548-7091
页码79-87
期号16(1)
作者Belinda Phipson, Pei X Er, Alexander N Combes, Thomas A Forbes, Sara E Howden, Luke Zappia, Hsan-Jan Yen, Kynan T Lawlor, Lorna J Hale, Jane Sun, Ernst Wolvetang, Minoru Takasato, Alicia Oshlack, Melissa H Little

一句话小结 ​

本研究分析了人类多能干细胞衍生的肾脏类器官转录变异的来源，发现实验批次间在时间成熟相关基因上存在显著差异，且不同诱导性多能干细胞克隆间的转录程序与肾小管模式密切相关。这一发现有助于理解实验变异，进而优化基于类器官的疾病建模，提升其在个性化医学和功能基因组学中的应用潜力。

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肾脏类器官 · 转录变异 · 单细胞分析 · 肾单位模式 · 个性化医学

摘要 ​

人类多能干细胞衍生的肾脏类器官的实用性隐含于其协议的稳健性和可转移性。本文分析了特定肾脏类器官协议中转录变异的来源。尽管在同一分化批次中的个体类器官显示出强烈的转录相关性，但我们注意到实验批次之间存在显著差异，特别是在与时间成熟相关的基因上。单细胞分析揭示了肾小管模式和成分细胞比例的变化。不同的诱导性多能干细胞克隆显示出一致的转录程序，而实验间和克隆间的变异也与肾小管模式显著相关。从类器官中分离的上皮细胞与同一天分化的整体类器官相一致，再次表明相对成熟度是一个混杂因素。这种对实验变异的理解促进了基于类器官的疾病建模的优化分析，从而增强了肾脏类器官在个性化医学和功能基因组学中的应用潜力。

英文摘要 ​

The utility of human pluripotent stem cell-derived kidney organoids relies implicitly on the robustness and transferability of the protocol. Here we analyze the sources of transcriptional variation in a specific kidney organoid protocol. Although individual organoids within a differentiation batch showed strong transcriptional correlation, we noted significant variation between experimental batches, particularly in genes associated with temporal maturation. Single-cell profiling revealed shifts in nephron patterning and proportions of component cells. Distinct induced pluripotent stem cell clones showed congruent transcriptional programs, with interexperimental and interclonal variation also strongly associated with nephron patterning. Epithelial cells isolated from organoids aligned with total organoids at the same day of differentiation, again implicating relative maturation as a confounder. This understanding of experimental variation facilitated an optimized analysis of organoid-based disease modeling, thereby increasing the utility of kidney organoids for personalized medicine and functional genomics.

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主要研究问题 ​

  1. 在不同实验批次中，如何量化肾脏类器官的转录变异性对实验结果的影响？
  2. 是否存在特定的基因组或信号通路可以用于预测肾脏类器官的成熟程度？
  3. 如何优化肾脏类器官的培养条件以减少不同细胞株之间的变异性？
  4. 在个性化医学中，肾脏类器官的变异性对疾病模型的构建有何具体影响？
  5. 未来的研究方向中，如何利用单细胞分析技术进一步探讨肾脏类器官的发育和成熟过程？

核心洞察 ​

研究背景和目的 ​

人类多能干细胞衍生的肾脏类器官在生物医学研究中具有重要应用，尤其是在个性化医学和功能基因组学方面。然而，类器官的转录变异性可能影响其应用效果。本研究旨在分析特定肾脏类器官协议中的转录变异来源，以优化类器官在疾病建模中的应用。

主要方法/材料/实验设计 ​

本研究使用了一种分步的肾脏类器官生成协议。以下是实验设计的流程图：

Mermaid diagram

实验过程中，研究人员对57个完整的类器官和8323个单细胞进行了RNA测序，分析了单次分化实验内的类器官间变异、不同实验批次间的变异、不同iPSC克隆间的变异以及从类器官中分离的上皮细胞的变异。

关键结果和发现 ​

  1. 转录变异：在同一分化批次内，类器官之间表现出强相关性，但不同实验批次之间的转录变异显著，尤其是与时间成熟相关的基因。
  2. 细胞类型比例：不同iPSC克隆之间的转录程序一致，但不同实验和克隆之间的变异与肾单位的模式化密切相关。
  3. 成熟标志：通过单细胞分析，发现类器官中不同细胞类型的比例差异，反映了肾单位的成熟状态。
  4. 批次变异的影响：研究强调在疾病建模中，批次间的变异可能会混淆患者与对照组之间的差异。

主要结论/意义/创新性 ​

本研究揭示了肾脏类器官生成过程中转录变异的主要来源，并提供了优化类器官疾病建模分析的策略。了解这些变异的来源可以提高类器官在个性化医学中的应用价值，尤其是在针对单基因疾病的研究中。此外，研究提出了一套高变异基因的列表，可以用于改进疾病模型分析。

研究局限性和未来方向 ​

  1. 局限性：尽管本研究揭示了转录变异的来源，但仍需进一步探索不同细胞类型的成熟对变异的具体影响。此外，实验设计的复杂性和时间消耗可能限制了结果的可重复性。
  2. 未来方向：未来的研究可以集中在减少技术变异的方法上，如选择特定的细胞类型进行分析。此外，建立更加精确的类器官成熟评估体系，以提高疾病建模的准确性。
研究要点描述
研究目的分析肾脏类器官转录变异来源
主要方法RNA测序、单细胞分析、分化协议优化
关键发现批次间变异显著，成熟状态影响转录变异
主要结论理解变异来源可提高类器官在个性化医学中的应用
研究局限性技术变异影响可重复性
未来方向优化细胞选择与成熟评估

引用本文的文献 ​

  1. Single-cell analysis reveals congruence between kidney organoids and human fetal kidney. - Alexander N Combes;Luke Zappia;Pei Xuan Er;Alicia Oshlack;Melissa H Little - Genome medicine (2019)
  2. Revealing potential cardiac manifestation of ADPKD using iPS cell-derived cardiomyocytes. - Ryuji Morizane - EBioMedicine (2019)
  3. From gene to treatment: supporting rare disease translational research through model systems. - Julija Hmeljak;Monica J Justice - Disease models & mechanisms (2019)
  4. Kidney organoids in translational medicine: Disease modeling and regenerative medicine. - Tomoya Miyoshi;Ken Hiratsuka;Edgar Garcia Saiz;Ryuji Morizane - Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists (2020)
  5. Reporter-based fate mapping in human kidney organoids confirms nephron lineage relationships and reveals synchronous nephron formation. - Sara E Howden;Jessica M Vanslambrouck;Sean B Wilson;Ker Sin Tan;Melissa H Little - EMBO reports (2019)
  6. The myriad possibility of kidney organoids. - Pinyuan Tian;Rachel Lennon - Current opinion in nephrology and hypertension (2019)
  7. Advances in our understanding of genetic kidney disease using kidney organoids. - Melissa H Little;Catherine Quinlan - Pediatric nephrology (Berlin, Germany) (2020)
  8. Generation of Human PSC-Derived Kidney Organoids with Patterned Nephron Segments and a De Novo Vascular Network. - Jian Hui Low;Pin Li;Elaine Guo Yan Chew;Bingrui Zhou;Keiichiro Suzuki;Tian Zhang;Michelle Mulan Lian;Meng Liu;Emi Aizawa;Concepcion Rodriguez Esteban;Kylie Su Mei Yong;Qingfeng Chen;Josep M Campistol;Mingliang Fang;Chiea Chuen Khor;Jia Nee Foo;Juan Carlos Izpisua Belmonte;Yun Xia - Cell stem cell (2019)
  9. Kidney organoids: accurate models or fortunate accidents. - Melissa H Little;Alexander N Combes - Genes & development (2019)
  10. Building a better model of the retina. - Milica Radisic - eLife (2019)

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