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Cas9 immunity creates challenges for CRISPR gene editing therapies. ​

文献信息 ​

DOI10.1038/s41467-018-05843-9
PMID30158648
期刊Nature communications
影响因子15.7
JCR 分区Q1
发表年份2018
被引次数129
关键词Cas9免疫, CRISPR基因编辑, 治疗挑战
文献类型Journal Article, Research Support, N.I.H., Extramural, Research Support, Non-U.S. Gov't
ISSN2041-1723
页码3497
期号9(1)
作者Julie M Crudele, Jeffrey S Chamberlain

一句话小结 ​

该研究探讨了某特定环境因素对植物生长的影响，发现该因素显著提升了植物的生长速率和生物量。此研究为理解植物适应性机制提供了新见解，具有重要的生态学和农业应用价值。

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Cas9免疫 · CRISPR基因编辑 · 治疗挑战

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主要研究问题 ​

  1. 在Cas9免疫的背景下，如何评估不同CRISPR系统的有效性？
  2. 是否有可能通过基因工程手段来克服Cas9的免疫反应？
  3. 除了Cas9，还有哪些其他的基因编辑工具面临类似的免疫挑战？
  4. Cas9免疫如何影响CRISPR基因编辑疗法在临床应用中的推广？
  5. 在应对Cas9免疫的研究中，当前有哪些前沿的技术或策略？

核心洞察 ​

研究背景和目的 ​

CRISPR-Cas9是一种高效的基因编辑技术，广泛应用于基因治疗中。然而，最近的研究表明，针对Cas9的免疫反应可能对其临床应用构成挑战。本研究旨在探讨人类对Cas9的免疫反应及其对基因治疗的影响。

主要方法/材料/实验设计 ​

本研究主要通过分析人类血液样本，评估健康个体中对Cas9的免疫反应。具体方法包括：

  • 检测抗体：通过ELISA检测血液样本中对Staphylococcus aureus（SaCas9）和Streptococcus pyogenes（SpCas9）的抗体反应。
  • T细胞反应：采用流式细胞术分析对SaCas9和SpCas9的T细胞反应。

以下是技术路线的流程图：

Mermaid diagram

关键结果和发现 ​

  • 在34个血液样本中，79%样本检测到针对SaCas9的IgG抗体，65%样本检测到针对SpCas9的IgG抗体。
  • 46%的样本显示出对SaCas9的T细胞免疫反应，但对SpCas9的反应为0%。
  • 这些结果表明，许多健康个体可能已经对Cas9产生了免疫反应，这可能影响基因治疗的效果。

主要结论/意义/创新性 ​

本研究强调了CRISPR-Cas9基因治疗中潜在的免疫挑战，特别是在使用病毒载体进行体内编辑时。研究提出了多种策略来减轻免疫反应的影响，例如：

  • 使用短暂表达的Cas9，避免长期免疫反应。
  • 在免疫特权组织（如肝脏或眼睛）进行首次临床试验，以降低免疫反应风险。

研究局限性和未来方向 ​

  • 目前的研究主要基于小样本，尚需在大型动物模型中进一步验证Cas9的免疫原性。
  • 未来的研究应重点关注如何在临床应用中有效管理和监测对Cas9的免疫反应，包括对患者进行筛查以识别潜在的抗Cas9 T细胞。
  • 进一步探索如何通过改变Cas9的表达方式或使用不同的载体来降低免疫反应的可能性。
部分内容
研究背景CRISPR-Cas9技术在基因治疗中的应用与免疫反应的潜在挑战
主要方法血液样本的抗体和T细胞反应检测
关键结果健康个体中存在对Cas9的抗体和T细胞免疫反应
主要结论免疫反应可能影响基因治疗效果，需要采取相应的策略应对
研究局限性样本量小，需在大型动物模型中验证
未来方向研究免疫反应管理策略，探索不同表达方式的Cas9

参考文献 ​

  1. Adaptive Immunity against Streptococcus pyogenes in Adults Involves Increased IFN-γ and IgG3 Responses Compared with Children. - Rasmus Mortensen;Thomas Nørrelykke Nissen;Thomas Blauenfeldt;Jan P Christensen;Peter Andersen;Jes Dietrich - Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) (2015)
  2. Eradication of neutralizing antibodies to factor VIII in canine hemophilia A after liver gene therapy. - Jonathan D Finn;Margareth C Ozelo;Denise E Sabatino;Helen W G Franck;Elizabeth P Merricks;Julie M Crudele;Shangzhen Zhou;Haig H Kazazian;David Lillicrap;Timothy C Nichols;Valder R Arruda - Blood (2010)
  3. CRISPR-Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage response. - Emma Haapaniemi;Sandeep Botla;Jenna Persson;Bernhard Schmierer;Jussi Taipale - Nature medicine (2018)
  4. Recombinant adeno-associated virus vectors induce functionally impaired transgene product-specific CD8+ T cells in mice. - Shih-Wen Lin;Scott E Hensley;Nia Tatsis;Marcio O Lasaro;Hildegund C J Ertl - The Journal of clinical investigation (2007)
  5. Silencing of T lymphocytes by antigen-driven programmed death in recombinant adeno-associated virus vector-mediated gene therapy. - Victoria M Velazquez;David G Bowen;Christopher M Walker - Blood (2009)
  6. A multifunctional AAV-CRISPR-Cas9 and its host response. - Wei Leong Chew;Mohammadsharif Tabebordbar;Jason K W Cheng;Prashant Mali;Elizabeth Y Wu;Alex H M Ng;Kexian Zhu;Amy J Wagers;George M Church - Nature methods (2016)
  7. Immune evasion by muscle-specific gene expression in dystrophic muscle. - D Hartigan-O'Connor;C J Kirk;R Crawford;J J Mulé;J S Chamberlain - Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy (2001)
  8. CRISPR-mediated targeting of HER2 inhibits cell proliferation through a dominant negative mutation. - Huajing Wang;William Sun - Cancer letters (2017)
  9. The Fall of a Dogma? Unexpected High T-Cell Memory Response to Staphylococcus aureus in Humans. - Julia B Kolata;Iris Kühbandner;Christopher Link;Nicole Normann;Chi Hai Vu;Leif Steil;Christopher Weidenmaier;Barbara M Bröker - The Journal of infectious diseases (2015)
  10. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. - Le Cong;F Ann Ran;David Cox;Shuailiang Lin;Robert Barretto;Naomi Habib;Patrick D Hsu;Xuebing Wu;Wenyan Jiang;Luciano A Marraffini;Feng Zhang - Science (New York, N.Y.) (2013)

引用本文的文献 ​

  1. Applications of CRISPR/Cas9 for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. - Kenji Rowel Q Lim;Chantal Yoon;Toshifumi Yokota - Journal of personalized medicine (2018)
  2. CRISPR/Cas9 Genome Editing to Disable the Latent HIV-1 Provirus. - Amanda R Panfil;James A London;Patrick L Green;Kristine E Yoder - Frontiers in microbiology (2018)
  3. Gene Therapy for Beta-Hemoglobinopathies: Milestones, New Therapies and Challenges. - Valentina Ghiaccio;Maxwell Chappell;Stefano Rivella;Laura Breda - Molecular diagnosis & therapy (2019)
  4. Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery. - Piotr S Kowalski;Arnab Rudra;Lei Miao;Daniel G Anderson - Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy (2019)
  5. Application of CRISPR/Cas9-Based Gene Editing in HIV-1/AIDS Therapy. - Qiaoqiao Xiao;Deyin Guo;Shuliang Chen - Frontiers in cellular and infection microbiology (2019)
  6. Rationally Designed Anti-CRISPR Nucleic Acid Inhibitors of CRISPR-Cas9. - Christopher L Barkau;Daniel O'Reilly;Kushal J Rohilla;Masad J Damha;Keith T Gagnon - Nucleic acid therapeutics (2019)
  7. Designer receptor technology for the treatment of epilepsy. - Andreas Lieb;Mikail Weston;Dimitri M Kullmann - EBioMedicine (2019)
  8. Therapeutic application of the CRISPR system: current issues and new prospects. - Minyoung Lee;Hyongbum Kim - Human genetics (2019)
  9. The protean world of non-coding RNAs in glioblastoma. - Ramasamy Paulmurugan;Meenakshi Malhotra;Tarik F Massoud - Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) (2019)
  10. Gene-edited stem cells enable CD33-directed immune therapy for myeloid malignancies. - Florence Borot;Hui Wang;Yan Ma;Toghrul Jafarov;Azra Raza;Abdullah Mahmood Ali;Siddhartha Mukherjee - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2019)

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