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Drug discovery and natural products: end of an era or an endless frontier? ​

文献信息 ​

DOI10.1126/science.1168243
PMID19589993
期刊Science (New York, N.Y.)
影响因子45.8
JCR 分区Q1
发表年份2009
被引次数603
关键词药物发现, 天然产物, 生物资源, 合成生物学, 代谢工程
文献类型Journal Article, Research Support, Non-U.S. Gov't, Review
ISSN0036-8075
页码161-5
期号325(5937)
作者Jesse W-H Li, John C Vederas

一句话小结 ​

尽管制药行业对天然产品的研究有所下降，但随着新药批准数量的减少和重要药物专利的到期，未开发的生物资源以及新技术如智能筛选和代谢工程为新天然药物的发现提供了新的机遇。快速基因测序和生物合成途径的操控可能将极大丰富未来药物的研发资源。

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药物发现 · 天然产物 · 生物资源 · 合成生物学 · 代谢工程

摘要 ​

历史上，大多数新药都是由天然产品（次级代谢产物）以及从天然产品衍生的化合物产生的。在过去的15年中，制药行业对天然产品的研究有所下降，部分原因是对合成文库高通量筛选的重视。目前，新药批准数量显著下降，重要药物的专利保护即将到期。然而，未开发的生物资源、“智能筛选”方法、结合结构分析的机器人分离技术、代谢工程和合成生物学为新天然药物的发现提供了令人兴奋的技术。快速基因测序的进展，加上对生物合成途径的操控，可能为未来药物的发现提供丰富的资源。

英文摘要 ​

Historically, the majority of new drugs have been generated from natural products (secondary metabolites) and from compounds derived from natural products. During the past 15 years, pharmaceutical industry research into natural products has declined, in part because of an emphasis on high-throughput screening of synthetic libraries. Currently there is substantial decline in new drug approvals and impending loss of patent protection for important medicines. However, untapped biological resources, "smart screening" methods, robotic separation with structural analysis, metabolic engineering, and synthetic biology offer exciting technologies for new natural product drug discovery. Advances in rapid genetic sequencing, coupled with manipulation of biosynthetic pathways, may provide a vast resource for the future discovery of pharmaceutical agents.

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主要研究问题 ​

  1. 在自然产品药物发现中，哪些“智能筛选”方法最有前景？
  2. 近年来，合成生物学如何推动自然产品的药物开发？
  3. 在快速基因测序技术的帮助下，如何优化生物合成途径以发现新药？
  4. 自然产品药物的开发与合成化合物相比，有哪些独特的优势和挑战？
  5. 面对新药审批的下降，制药行业如何重新评估自然产品的重要性？

核心洞察 ​

1. 研究背景和目的 ​

随着药物研发的不断进步，历史上大多数新药的来源是天然产物（次生代谢物）及其衍生化合物。然而，过去15年来，制药行业在天然产品研究方面的投入显著减少，这在一定程度上是由于高通量筛选合成化合物库的重心转移。当前，新药批准数量的下降和一些重要药物专利保护的即将到期，引发了对药物研发新途径的关注。本研究旨在探讨天然产品在药物发现中的角色，以及现代技术如何推动这一领域的复兴。

2. 主要方法和发现 ​

本研究通过文献综述和案例分析，探讨了几种新兴技术在天然药物发现中的应用。这些技术包括：

  • 未被充分利用的生物资源
  • 智能筛选方法
  • 机器人分离与结构分析
  • 代谢工程和合成生物学 此外，快速基因测序技术的进步与生物合成途径的操控结合，为未来药物发现提供了广泛的资源。

3. 核心结论 ​

研究表明，尽管制药行业对天然产品的关注有所减少，但现代科技的进步为开发新天然药物提供了新的机遇。这些技术不仅能够提高天然药物的筛选效率，还能通过精准的生物合成途径开发出新型药物。因此，天然产品并非一个结束的时代，而是一个潜力无限的前沿领域。

4. 研究意义和影响 ​

本研究的意义在于重新审视天然产品在药物发现中的重要性，强调了结合现代技术的必要性。随着新药审批的下降和药物市场竞争的加剧，制药行业需要探索新方法来开发创新药物。通过利用天然资源和先进的筛选技术，制药公司能够挖掘出潜在的药物候选者，从而应对未来的医疗需求和市场挑战。研究的结果可能会引导制药行业在未来的研究方向上，重拾对天然产品的关注，从而推动药物研发的可持续发展。

引用本文的文献 ​

  1. Beyond directed evolution: Darwinian selection as a tool for synthetic biology. - Manuel Porcar - Systems and synthetic biology (2010)
  2. Development of a high-throughput cell-based reporter assay to identify stabilizers of tumor suppressor Pdcd4. - Johanna S Blees;Tobias Schmid;Cheryl L Thomas;Alyson R Baker;Lauren Benson;Jason R Evans;Ekaterina I Goncharova;Nancy H Colburn;James B McMahon;Curtis J Henrich - Journal of biomolecular screening (2010)
  3. Preparation and biological evaluation of novel leucomycin analogs derived from nitroso Diels-Alder reactions. - Baiyuan Yang;Tina Zöllner;Peter Gebhardt;Ute Möllmann;Marvin J Miller - Organic & biomolecular chemistry (2010)
  4. Natural products version 2.0: connecting genes to molecules. - Christopher T Walsh;Michael A Fischbach - Journal of the American Chemical Society (2010)
  5. Capturing bacterial metabolic exchange using thin film desorption electrospray ionization-imaging mass spectrometry. - Jeramie Watrous;Nathan Hendricks;Michael Meehan;Pieter C Dorrestein - Analytical chemistry (2010)
  6. Sequence-based analysis of secondary-metabolite biosynthesis in marine actinobacteria. - Erin A Gontang;Susana P Gaudêncio;William Fenical;Paul R Jensen - Applied and environmental microbiology (2010)
  7. Recovery of PEX1-Gly843Asp peroxisome dysfunction by small-molecule compounds. - Rui Zhang;Li Chen;Sarn Jiralerspong;Ann Snowden;Steven Steinberg;Nancy Braverman - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2010)
  8. The continuing search for antitumor agents from higher plants. - Li Pan;Heebyung Chai;A Douglas Kinghorn - Phytochemistry letters (2010)
  9. Virtual screening: an endless staircase? - Gisbert Schneider - Nature reviews. Drug discovery (2010)
  10. Potential of plant-derived natural products in the treatment of leukemia and lymphoma. - David M Lucas;Patrick C Still;Lynette Bueno Pérez;Michael R Grever;A Douglas Kinghorn - Current drug targets (2010)

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