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Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy.
文献信息
| DOI | 10.1152/physrev.2001.81.2.741 |
|---|---|
| PMID | 11274343 |
| 期刊 | Physiological reviews |
| 影响因子 | 28.7 |
| JCR 分区 | Q1 |
| 发表年份 | 2001 |
| 被引次数 | 2046 |
| 关键词 | 阿尔茨海默病, 基因, 蛋白质, 治疗, 淀粉样β蛋白 |
| 文献类型 | Journal Article, Review |
| ISSN | 0031-9333 |
| 页码 | 741-66 |
| 期号 | 81(2) |
| 作者 | D J Selkoe |
一句话小结
本研究回顾了阿尔茨海默病（AD）生物机制的最新进展，强调了分子和细胞生物学在揭示遗传性AD与淀粉样β蛋白沉积关系中的重要性，特别是早老素突变对β-淀粉样前体蛋白处理的影响。这些发现为新型治疗药物的开发提供了生化靶点，并提升了对疾病早期诊断和预防的潜力，对公共健康具有重要意义。
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阿尔茨海默病 · 基因 · 蛋白质 · 治疗 · 淀粉样β蛋白
摘要
阿尔茨海默病（AD）生物机制的快速解码进展，得益于分子生物学和细胞生物学在这一复杂的边缘系统和联想皮层疾病中的应用。反过来，关于该疾病的研究也为我们提供了对蛋白质生物学基本方面的新见解。这种基础与应用细胞生物学之间的良性互动，通过对家族性阿尔茨海默病的基因型与表型关系的理解，得到了很好的体现。迄今为止，与遗传性阿尔茨海默病相关的四个基因，均已显示出能够增加大脑中淀粉样β蛋白的产生和/或沉积。特别是，证据表明，导致最具侵袭性的遗传性AD的早老素蛋白（presenilin）突变，会导致β-淀粉样前体蛋白通过一种称为γ-分泌酶的蛋白酶发生改变的膜内切割，这推动了新型治疗药物的进展。早老素本身可能是长期寻求的γ-分泌酶的发现，加上最近对β-分泌酶的鉴定，为药物筛选和开发提供了明确的生化靶点。此外，针对疾病早期机制的替代和新颖的抑制策略也正在出现。综上所述，本文回顾的进展，加上对疾病早期诊断能力的提升，为成功开发针对这一重大公共健康问题的治疗和预防药物带来了良好前景。
英文摘要
Rapid progress in deciphering the biological mechanism of Alzheimer's disease (AD) has arisen from the application of molecular and cell biology to this complex disorder of the limbic and association cortices. In turn, new insights into fundamental aspects of protein biology have resulted from research on the disease. This beneficial interplay between basic and applied cell biology is well illustrated by advances in understanding the genotype-to-phenotype relationships of familial Alzheimer's disease. All four genes definitively linked to inherited forms of the disease to date have been shown to increase the production and/or deposition of amyloid beta-protein in the brain. In particular, evidence that the presenilin proteins, mutations in which cause the most aggressive form of inherited AD, lead to altered intramembranous cleavage of the beta-amyloid precursor protein by the protease called gamma-secretase has spurred progress toward novel therapeutics. The finding that presenilin itself may be the long-sought gamma-secretase, coupled with the recent identification of beta-secretase, has provided discrete biochemical targets for drug screening and development. Alternate and novel strategies for inhibiting the early mechanism of the disease are also emerging. The progress reviewed here, coupled with better ability to diagnose the disease early, bode well for the successful development of therapeutic and preventative drugs for this major public health problem.
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主要研究问题
- 在阿尔茨海默病的研究中，如何评估不同基因对疾病进展的具体影响？
- 除了已知的四个基因，是否有其他基因被怀疑与阿尔茨海默病相关？
- 在治疗阿尔茨海默病时，除了针对β-淀粉样蛋白的策略，还有哪些新兴的治疗方法？
- 如何评估不同类型的阿尔茨海默病患者对新疗法的反应？
- 目前在阿尔茨海默病的早期诊断方面有哪些新的生物标志物被发现？
核心洞察
1. 研究背景和目的
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，主要影响大脑的边缘系统和联络皮层。随着分子生物学和细胞生物学技术的迅速发展，研究人员逐步揭示了阿尔茨海默病的生物机制。本研究旨在探讨与阿尔茨海默病相关的基因、蛋白质及潜在治疗方法，以促进对该疾病的理解和治疗策略的开发。
2. 主要方法和发现
研究通过分析与家族性阿尔茨海默病相关的四个基因，发现这些基因均与脑内淀粉样β蛋白的生成和沉积有关。特别是，突变的前突触蛋白（presenilin）与最具侵袭性的遗传性阿尔茨海默病形式相关，它们通过影响γ-分泌酶对β-淀粉样前体蛋白的膜内切割，改变了淀粉样β蛋白的生成。这一发现催生了针对新型治疗方法的研究。同时，研究识别了β-分泌酶，提供了明确的生化靶点用于药物筛选和开发。此外，研究还指出了新的策略，以抑制疾病早期机制。
3. 核心结论
研究表明，遗传因素在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用，特别是与淀粉样β蛋白的代谢相关的基因和蛋白质。通过对γ-分泌酶和β-分泌酶的研究，科学家们获得了重要的药物研发靶点，这为阿尔茨海默病的治疗提供了新的可能性。研究显示，早期诊断能力的提升与对疾病机制的深入理解结合，有望促进有效的治疗和预防药物的发展。
4. 研究意义和影响
本研究强调了基础与应用细胞生物学之间的相互作用，促进了对阿尔茨海默病的深入理解。通过揭示遗传因素与病理机制之间的关系，研究为未来的药物开发提供了重要的生物标志物和靶点。此外，随着早期诊断技术的进步，该研究为公共卫生领域应对阿尔茨海默病这一重大挑战提供了新的思路和希望，可能显著改善患者的生活质量和社会负担。
引用本文的文献
- beta-amyloid peptides enhance alpha-synuclein accumulation and neuronal deficits in a transgenic mouse model linking Alzheimer's disease and Parkinson's disease. - E Masliah;E Rockenstein;I Veinbergs;Y Sagara;M Mallory;M Hashimoto;L Mucke - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001)
- Role of free radicals in the neurodegenerative diseases: therapeutic implications for antioxidant treatment. - B Halliwell - Drugs & aging (2001)
- Psychogenomics: opportunities for understanding addiction. - E J Nestler - The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience (2001)
- Spotlight on BACE: the secretases as targets for treatment in Alzheimer disease. - C Dingwall - The Journal of clinical investigation (2001)
- Alzheimer's beta-secretase, beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme, is responsible for cleavage secretion of a Golgi-resident sialyltransferase. - S Kitazume;Y Tachida;R Oka;K Shirotani;T C Saido;Y Hashimoto - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001)
- Alzheimer's amyloid-beta as a preventive antioxidant for brain lipoproteins. - A Kontush - Cellular and molecular neurobiology (2001)
- The intramembrane cleavage site of the amyloid precursor protein depends on the length of its transmembrane domain. - Stefan F Lichtenthaler;Dirk Beher;Heike S Grimm;Rong Wang;Mark S Shearman;Colin L Masters;Konrad Beyreuther - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2002)
- Intracellular mechanisms of amyloid accumulation and pathogenesis in Alzheimer's disease. - C Glabe - Journal of molecular neuroscience : MN (2001)
- The beta-secretase, BACE: a prime drug target for Alzheimer's disease. - R Vassar - Journal of molecular neuroscience : MN (2001)
- Implication of APP secretases in notch signaling. - D Hartmann;J Tournoy;P Saftig;W Annaert;B De Strooper - Journal of molecular neuroscience : MN (2001)
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