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Nature 2025 年度方法｜电镜连接组学：绘制终极大脑地图
我们为何会思考、做梦，又如何珍藏记忆？
这些关于人类心智的终极问题，深藏在大脑中数以百亿计的神经元，以及它们构成的极其复杂的连接网络之中。
几个世纪以来，科学家一直梦想着拥有一幅完整、精确的大脑地图，以此破解意识与认知的秘密。
从梦想走向现实
近日，世界顶级期刊 《自然-方法》（Nature Methods） 正式宣布：
基于电子显微镜的连接组学（electron microscopy, EM-based connectomics）
被评选为 2025 年度方法。
这项革命性技术，旨在以前所未有的精度，绘制大脑中完整的神经连接图谱。
当然，这条道路并非没有争议。批评者曾讽刺这类宏大工程是
“神经科学恋数据狂（neuroscience petaphiles）” 的作品——
只是在堆积 PB 级别的海量数据。
但在另一群科学家看来，正是这种极端精细的描绘，
为理解复杂大脑提供了不可替代的基础设施。
什么是连接组学？
连接组学（connectomics），本质上是一门绘制大脑线路图的科学。
它就像为一座超级复杂的城市绘制一张精密到极致的交通地图：
- 不只标出“高速公路”
- 还要描绘每一条小巷
- 以及每一个路口的连接方式
Winfried Denk 指出：
“对于制造和修理仪器而言，一张布线图既显而易见，又至关重要；
同样的道理也适用于研究大脑。”
在连接组学中，这张“布线图”的最小单位是突触——
即神经元之间传递信息的连接点。
德国马克斯·普朗克脑研究所的 Moritz Helmstaedter 强调：
3D 电镜连接组学，是建立突触级连接的金标准。
它让我们第一次真正“看到”大脑的基础布线。
漫漫征途：从英雄壮举到科学新大陆
连接组学并非一蹴而就，而是一场持续数十年的科学远征。
最初的英雄
近 40 年前，诺贝尔奖得主 Sydney Brenner 与同事完成了一项传奇工程：
- 历时约 10 年
- 主要依赖人工追踪
- 成功绘制出 秀丽隐杆线虫（C. elegans）全部 302 个神经元的连接图谱
Winfried Denk 用一个词形容这段经历：
“极其痛苦（excruciating）。”
正因如此，这项工作完成后，连接组学领域曾长期沉寂。
近年的飞跃
随着电镜、自动化与计算能力的进步，这片沉寂的领域突然迎来爆发：
果蝇全脑连接组
- 约 14 万–17 万个神经元
- 曾被认为“遥不可及”的目标，已被实现
小鼠视觉皮层（MICrONS 项目）
- 1 立方毫米体积
- 约 8 万个神经元
- 数亿个突触
- 数据规模是果蝇连接组的 40 倍
人类大脑皮层样本（H01 数据集）
- 首次展示了对人类大脑进行连接组成像的可行性
- 绘制了 1 立方毫米颞叶皮层图谱
这些成果标志着：
连接组学已从探索阶段，驶入真正的科学新大陆。
为何如此重要？连接组学的颠覆性价值
1. 理解大脑功能
拥有真实的“布线图”，研究者可以：
- 像工程师分析电路一样追踪神经回路
- 构建基于真实连接的计算模型
埃默里大学的 Anita Devineni 指出：
即使是静态连接图谱，也能揭示信息处理的动态过程。
例如，科学家已经基于果蝇连接组数据，
成功模拟了驱动其行走行为的神经回路。
2. 攻克大脑疾病
许多神经退行性疾病，
本质上都可能源于神经连接的异常。
精确的连接图谱，是理解疾病机制、
乃至设计干预策略的关键基础。
3. 比较与演化
Marta Costa 强调，连接组学使我们能够系统比较：
- 不同个体
- 不同性别
- 不同发育阶段
- 不同物种
由此揭示大脑结构与功能的演化规律。
巨大的挑战：从果蝇到人脑的“登月计划”
尽管成果显著，但将连接组学推广到复杂大脑，
其难度堪比一场真正的登月工程。
惊人的规模差距
- 秀丽隐杆线虫：302 个神经元
- 果蝇：约 14–17 万
- 小鼠：约 7000 万
- 人类：约 860 亿
神经元数量呈指数级增长，
连接复杂度更是几何级放大。
数据与时间的鸿沟
完整小鼠大脑连接组
- 数据量预计为 MICrONS 的 500 倍
- 达到 PB（拍字节）级别
图像采集：数月
AI 重建 + 人工校对：数年
这一步，往往才是最耗时的瓶颈。
复旦大学神经科学家 彭汉川 有一个经典比喻：
“猴子不能通过爬更高的树到达月球；
它需要一艘全新的宇宙飞船。”
从果蝇到哺乳动物，
需要的是范式级的技术突破。
未来展望：AI 助力与多技术融合
AI 的角色
人工智能已在神经元自动分割与重建中发挥核心作用。
Helmstaedter 甚至认为：
AI 在很大程度上解决了重建问题。
但新的挑战随之而来——
如何识别并过滤数据中的伪影与瑕疵，
仍是决定图谱质量的关键。
多尺度组合策略
未来不会依赖单一技术，而是整合多尺度方法：
宏观尺度（Macro）
- MRI
- 绘制脑区之间的“高速公路”
中尺度（Meso）
- 病毒示踪
- 描绘神经元群体之间的“主干道”
微观尺度（Micro）
- 电镜
- 解析每一个突触级连接
终点，而非工具
佛蒙特大学的 Davi Bock 指出：
科学家并不执着于“电子显微镜”本身，
而是执着于 “看到大脑”。
未来的高分辨率连接组学，
不一定完全基于电镜——
重要的是抵达终点，而不是所乘的工具。
结语：我们离理解自己还有多远？
电镜连接组学获评 《自然-方法》年度技术，
不仅是对其成就的认可，更是对未来的期待。
但科学家也清醒地认识到：
连接组只是“脚手架（scaffolding）”。
要真正理解大脑，还需整合：
- 神经递质
- 电突触
- 生物化学过程
- 身体与环境的互动
最终目标，是理解一个
“具身连接组（embodied connectome）”——
大脑如何在真实世界中运作、适应与学习。
完整绘制人类大脑图谱依然遥远，
但这场探索已正式启航。
每一步前进，
都让我们离回答那个古老的问题更近：
我们是谁？